植物抗癌药紫杉醇的研究进展

傅喆暾 ，袁 杰 ，黄雄伟 ，黄宝康。 (1．上海第二医科大学附属新华医院分院，上海市杨浦区中心医院，上海200090； 2．中国人民解放军第二军医大学，上海200433) 癌症作为危害人类健康，导致人类死亡的主要疾病与病毒性疾病、老年性疾病并称为现代医学的三大挑战。抗癌药物的研发是当今的一个世界课题，特别是从天然产物中筛选抗癌新药，已成为抗癌药物研发的热点。自二十世纪50年代末期从长春花中发现抗癌活性成分长春碱以来，各国政府、药厂、科学家们运用各种方法从大量的植物中筛选抗癌活性成分，经抗肿瘤活性实验表明，这些活性成分都具有较强的抑制癌细胞增殖的效果。目前有些植物提取物已进入临床应用阶段，除了国内外研究和应用较多的农吉利、长春花、喜树、美登木、三尖杉、鸦胆子等抗癌植物以外，紫杉醇是过去数十年里发现的最好的天然抗癌药物之一，其独特的药理作用成为继阿霉素和顺铂后的热点抗癌新药。现就对紫杉醇的发现，作用机制，临床应用及不良反应等作一概述。 1 紫杉醇的发现 紫杉醇(Paclitaxel)最初是由美国科学家Wall和Wani于1971年从太平洋短叶红豆杉(厂axusdrevi／olia)的树皮中提取分离得到的，后由AlbertEinstein医学院的生化教授Schiff和Horwitz报道其独特作用后被广泛重视的一种天然活性产物：四环二萜类生物碱一紫杉醇。分子式为C47H51O14N，分子质量853．9，具有高度亲脂性，不溶于水，但能在氯仿、甲醇、乙醇、乙醚等有机溶剂中可溶，血浆蛋白结合率89％一98％等特性。化学结构中文名称为：5p，20一环氧一l，20，4，7p，lop，13a-六羟基紫杉烷一11一烯一9一酮一4，1O一二乙酸酯一2一苯甲酸酯一13一(2R，3S)一N一苯甲酰基一3一苯基异丝氨酸酯。根据现有资料表明，紫杉醇不仅在植物中的含量极少，且其植物来源也仅限于红豆杉属，目前世界上共有11种此属植物，分布于北半球的温带至热带地区，其中我国有4种和1个变种，分别为西藏红豆杉(Taxus walli—chiana)，云南红豆杉(T．yunnanensis)，红豆杉(T．chinensis)，东北红豆杉(T．cuspidata)和南方红豆杉(T．chinensis var mairei)。其存在部位为树皮，树叶，种子和根。美国从1983年开始经过7年3期临床试验研究，于1992年经美国食品与药品管理局(FDA)批准上市，其代表药物是紫杉醇(泰素)和多烯紫杉醇(泰索帝)，用于治疗其他抗癌药物无效的晚期卵巢癌的治疗，1994年又批准用于治疗晚期乳腺癌，至今已有英、法、日、意大利、加拿大、德国等40多个国家获准将紫杉醇用于临床治疗。我国是20世纪90年代中期才引进使用的，目前国内市场的紫杉醇进口有美国施贵宝药厂的(泰素)，法国罗纳普朗克生产的多烯紫杉醇(泰索帝)，以及澳大利亚生产的(安泰素)。国产亦有北京协和，海南海药，四川太极，上海华联等医药厂家生产(特素)等。 2 紫杉醇的作用机制 紫杉醇的作用机制独特且十分复杂，现在普遍认同的主要为：第一，微管解聚稳定机制。通常认为，有丝分裂过程中需要胞质微管解聚以形成纺锤体微管。紫杉醇能抑制有丝分裂，能通过结合到游离微管蛋白而诱导和促使微管蛋白装配成稳定微管，同时抑制已形成微管的解聚，使维管束不能与微管组织中心互相连接，将细胞周期阻断，导致有丝分裂异常或中断，从而破坏细胞有丝分裂和分裂期间功能所必需的微管系统动态再生，使癌细胞复制受到阻断而死亡。第二，免疫机制。紫杉醇与细菌性酯多糖(LPS)有相似作用，能激活巨噬细胞，导致肿瘤坏死因子丁FN-α受体的减少以及了FN一α的释放，对肿瘤细胞起杀伤或抑制作用。目前国外已对银屑病等的治疗进入二期临床研究，提示紫杉醇可产生免疫活性调节体内免疫功能。第三诱导细胞凋亡。紫杉醇可作用于细胞凋亡受体途径的Fas／Fasl通路，或激活半胱氨酸一天冬氨酸蛋白酶家族(cysteinyl aspartate proteases，caspases)’诱导细胞凋亡。第四，抑制肿瘤细胞迁移。用紫杉醇处理过的鼠成纤维细胞只能产生扁平足状突起和丝状假足，不能移动。 3 紫杉醇的临床应用 紫杉醇作为一种新型广谱抗肿瘤药物已广泛用于临床，特别在晚期卵巢癌，乳腺癌，非小细胞肺癌等恶性肿瘤的治疗中具有明确疗效，该药无论是在一线治疗还是二线治疗，单用或与其他抗癌药联合应用都得到临床实践证明。 3．1 卵巢癌 紫杉醇获得第一个临床适应症是用作晚期卵巢癌的二线治疗，目前紫杉醇联合一种铂类药物已成为卵巢癌一线治疗的一种新的标准疗法。李桂云等通过体外培养卵巢癌细胞HO一8910，用紫杉醇作用细胞12 h，24 h，48 h后，提取细胞DNA片段进行细胞形态学分析。结果显示：体外培养的卵巢癌HO-8910细胞经不同浓度的紫杉醇处理后，细胞生长明显受到抑制；卵巢癌HO一8910细胞对紫杉醇具有药物敏感性，紫杉醇对卵巢癌细胞的杀伤作用，是通过诱导细胞凋亡途径实现的。 3．2 乳腺癌 乳腺癌新辅助化疗的兴起与发展不仅使不可手术的局部晚期乳腺癌和炎性乳腺癌变为可手术切除，而且能使可手术的乳腺癌降低临床分期，缩小了乳腺癌手术切除的范围，提高了保乳手术的成功率，紫杉醇类是其化疗的首选药物。姚青等通过实验对62例≥70岁的Ⅱ期乳腺癌患者术后应用多西他赛(多西紫杉醇)每周方案辅助化疗，观察其对切口愈合、化疗全身反应和血清IL-2，slL一2R的影响。结果是两组切口愈合状况和消化道反应无明显差异，白细胞水平下降均不显著，术后两组IL-2，slL-2R的变化趋势相同。结论是高龄乳腺癌患者术后早期应用多西他赛(多西紫杉醇)每周方案辅助化疗，具有良好的安全性，对患者的免疫功能影响不大。 3．3 非小细胞肺癌 马锐等用国产紫杉醇135mg／m2静脉滴注d1：顺铂75 mg／m2分3天静脉点滴d2一d4：每21 d为l周期，连用2周期治疗晚期非小细胞肺癌，结果66例均可评价疗效，全组无CR者，总有效率(CR十PR)42．4％(28／66)，其中初治者有效率53．8％(7／13)，复治者有效率39．6％(21／53)。对脱发和关节肌肉疼痛等一些毒副反应均可耐受。表明国产紫杉醇与顺铂联合治疗NSCLC有效率较高，无论对初治病例还是复治病例都有一定疗效。 3．4 头颈部口腔癌 在临床治疗研究中，紫杉醇已陆续单独或联合放疗被运用于多种头颈部肿瘤，如胶质瘤、口腔癌、口咽癌、下咽癌、鼻腔鼻窦恶性肿瘤等。虽然，目前报道的病例数不多，但从其初步疗效来看是非常令人鼓舞的。黄卫等采用紫杉醇175mg／m2dl+顺铂30 mg／dl一5化疗，每3周重复， 连续2个周期诱导化疗晚期(Ⅲ、Ⅳ)鼻咽癌患者42 例，结果鼻咽癌灶无CR病例，PR33例(78．57％)，颈转移淋巴结CR2例(4．76％)，PR36例(85。7l％)。Ⅲ、Ⅳ期有效率分别为87．50％(2l／ 24)和88．07％(16／18)，总有效率(CR+PR)88．O9％(37／42)，较紫杉醇单药或同类研究高。认为紫衫醇加顺铂联化疗治疗晚期弃咽癌近期疗效是明显的，能迅速减轻局部肿瘤负荷，是晚期鼻咽癌 诱导化疗较理想的方案。王莉娟等对病理学明确诊断为口腔鳞癌的11例中患者(舌癌5例，牙龈癌3例，颊癌2例，上颌窦癌l例)根据体表面积计算参照FDA规定用药。可评价疗效的8例中，完全缓解2例(均为舌癌)，部分缓解l例(上颌窦癌)，无变化3例，进展2例，有效率为37．5％。 3．5 上消化道癌 钱军等[hi用紫杉醇为主方案对中晚期上消化道癌复治患者32例进行治疗，其中食 管癌8例，贲门癌10例，胃癌14例，应用TP(紫杉醇60 mg／m2，dl、d8、d15，顺铂20 mg／d，dl一5)或 TF方案(紫杉醇60 mg／m2，dl、d8、d15，氟脲嘧啶 250 mg／m2。d，dl—14)28天为一周期，平均用药 3．06个周期。结果总缓解率为40．6％，其中完全缓解5例，部分缓解8例，无变化15例，进展4例。食管癌缓解率37．5％，贲门癌缓解率30．0％，胃癌缓解率50．。％；中位缓解期4．5个月。表明紫杉醇为主方案对复治性上消化道癌患者的近期疗效较好，联合应用可比单药使用提高疗效。魏素菊等把 经病理确诊的晚期食管癌，贲门癌患者70例随机分为紫杉醇与卡铂联合治疗组(TC方案)和5一Fu与顺铂联合治疗组(FP方案)，2l d为1个完整周期，每例患者至少进行2个周期的治疗。结果TC方案有效率(44。7％)高于FP方案(37。5％)。而且恶心呕吐，腹泻等消化系统副作用明显低于FP组(P

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