中医药防治冠状动脉介入术后再狭窄的研究进展

石 磊 孙春霞 审校 颜乾麟 目前，冠状动脉介入术(PCI)已经与药物治疗、外科手术成为冠心病的三大主要治疗手段之一。然而，PCI后3-6个月内患者可出现冠状动脉再狭窄，严重影响预后。大量的基础和临床研究提示，PCI后再狭窄的发生主要与血栓形成、血管平滑肌细胞增生、血管重塑及细胞凋亡等四方面有关。在治疗方面，目前主要有手术治疗、物理治疗及抗血小板聚集、抗凝、溶栓等药物治疗。近年来，支架的植入尤其是药物涂层支架的应用，使短期再狭窄率有所下降，但远期疗效仍有待观察，且价格尤为昂贵，目前国内难以普遍使用。中医学者对PCI后再狭窄进行了大量研究，通过实验及临床结果证实中医药防治再狭窄疗效较为显著。为此，笔者收集相关文献作综述如下。 1 单味中药及提取物 1．1 水蛭素 水蛭素是水蛭唾液的提取物之一，为凝血酶的特异性抑制剂，其抗凝和抗血栓形成的作用比肝素更强。周小明等11)在动物实验研究中发现，给动脉损伤大鼠予水蛭素粗提取物灌胃，术后14d取颈总动脉切片进行病理组织学观察。光镜下显示，水蛭对损伤侧血管内膜增生有明显的减轻作用；在另一项研究”中还发现，水蛭素可显著抑制兔动脉平滑肌细胞(ASMC)的增殖及其对氚脱氧胸腺嘧啶(3H-TDR)的摄取，且呈剂量依赖性。 1．2 川芎嗪 唐利龙等发现，川芎嗪有明显的抑制血管平滑肌细胞(vSMC)生长与分裂的作用，并呈剂量依赖性；且能明显抑制VSMC I、Ⅲ型前胶原α1(I)、α2(Ⅲ)基因的转录。而Ⅱ、Ⅲ型前胶原可导致血小板的黏附、聚集，同时激活并释放生长因子，在PCI后再狭窄的形成过程中起重要作用。罗红琳等”发现，川芎嗪能明显抑制VSMC数目的增长和细胞对3H丁dR的摄取，并可增加前列腺素12(PGl2)分解产物6一酮一前列环素(6一keto—PGF1)的释放，提示川芎嗪具有抑制VSMC增殖的作用，其作用与PGl2增加有关。周小明等的研究表明，川芎嗪能抑制去内皮后的内膜增生，并抑制体外平滑肌细胞的增殖。 1．3 大黄素 大黄素为大黄经物理化学方法提纯的蒽醌类衍生物。郭丹杰等应用体外平滑肌细胞培养及氟标记胸苷3H—TDR掺入技术观察大黄素对兔髂动脉平滑肌增殖的影响，结果表明大黄素可抑制SMC增殖，主要抑制细胞由C0期向S期转化，且抑制作用呈剂量依赖性，对动脉硬化并球囊损伤抑制作用大于对正常细胞作用。 1．4 雷公藤红素 陈星等观察雷公藤红素对大鼠VSMC中cmyc基因和血小板源性生长因子(PDGF)mRNA的影响，结果显示，经雷公藤红素作用后，VSMC cmyc和PDGF mRNA表达较对照组明显降低，且具有一定的药物剂量依赖性关系，表明雷公藤红素可能是通过抑制VSMC cmyc和PDGF mRNA表示以抑制VSMC的过度增殖。 l．5 丹参提取物 实验发现，再狭窄小鼠经丹参酮治疗4周后，动脉内膜面积、中膜面积及内膜／中膜面积比模型组显著减小，相对管腔面积增大，差异具有显著性，说明丹参酮可抑制内膜增生，对血管再狭窄具有积极的防治作用。此实验发现，丹参酮治疗组再狭窄动脉壁的增殖细胞核抗原(PCNA)阳性指数比模型组显著性低，前期研究表明丹参酮HA可显著抑制碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)诱导的人VSMC增殖，并具有良好的剂量相关性。从而提示抑制生长因子介导的SMC增殖的信号通路可能是丹参酮防治血管再狭窄的主要机理之一。周小明等发现，给动脉损伤大鼠丹参注射液灌胃，其损伤侧血管内膜厚度、中膜厚度较对照组明显减少；在兔胸主动脉SMC培养中加人丹参注射液，能抑制VSMC增殖，此作用呈剂量依赖性。张文军等采用原位杂交技术观察到丹参酮Ila碘酸钠能阻止巨噬细胞源性生因子刺激SMC的作用，使cmyc表达下调。杜俊蓉也观察到，在细胞毒性的浓度范围内，丹参酮Ⅱα可表现为剂量依赖性的抑制碱性成纤维母细胞生长因子诱导人VSMC的DNA合成，并可显著抑制细胞增殖。 1．6 黄芪和当归文献”显示，黄芪、当归可不同程度抑制内膜增生，其作用机制与两味中药抑制VSMC表型转化，减少去分化VSMC比例，抑制VSMC迁移、增殖和细胞外基质合成密切相关。二者相比，当归对VSMC去分化的抑制作用明显强于黄芪。有研究表明，当归和黄芪均具有降低了XA2／PGl2比值，抑制血栓形成和降低血小板黏附，清除氧自由基，提高诱导型一氧化氮合酶(iNOS)和NO水平等作用，提示二者可能通过多种途径而作用于造成内膜增生的诱因，发挥多方面的作用。二药虽是单味中药，亦体现出了中药多途径、多靶点及整体调节的优势。 1．7 粉防己碱 熊一力等发现，内皮素刺激体外培养的猪VSMC进入增殖状态后，向培养液中加入粉防己碱，其3H—TDR掺人量显著低于内皮素组，说明粉防己碱具有抑制内皮素诱导的VSMC DNA合成的作用．李佃贵等研究粉防己碱对血管内皮剥脱后再狭窄的预防作用及其分子机制，发现其增加vSHC的凋亡，抑制血管内皮增生，提示粉防己碱有望成为预防再狭窄的一种有效药物。 1．8 穿心莲提取物 穿心连有效成分APIm34有抗动脉粥样硬化和保护动脉内皮、抗血小板聚集、促纤溶作用，抑制成纤维细胞DNA合成及单核巨噬细胞分泌生长因子等功能。熊一力等”“发现，APl0134能阻止VSMC由C0、c1期进入S期和G2、M期；在翻译水平，抑制内皮素诱导的血小板源性生长因子一p链、碱性成纤维的细胞生长因子的表达；在转录水平，APl0134能抑制c—sio和一c—myc mRNA表达。抑制上述基因的表达可能是APl0134抑制VSMC迁移的分子机制之一。在此基础上，作者以体外培养的猪主动脉内皮细胞为模型，观察到凝血酶能诱导内皮细胞表达原癌基因C一SiSmRNA物质和促进血小板源性生长因子一β链蛋白表达，而APl0134能显著抑制凝血酶的上述诱导作用。李树生等研究显示，APl0134可抑制犬冠状动脉溶栓后血小板活化。特别是减少rXB2的产生，预防再狭窄的发生，还发现APIm34有促纤溶和保护内皮等功能，是较有应用前途的抗溶栓药物。 2 中药复方 2．1 血府逐瘀汤及其制剂 于蓓等对冠状动脉支架置人术(CASI)成功的冠心病患者，在常规服用西药的同时，加服血府逐瘀浓缩丸6个月，追踪观察发现，用药组患者各项血瘀症状均较对照组明显改善，心绞痛复发率和冠状动脉造影复查显示再狭窄的发生率均明显低于对照组。史大卓等”o)用同样剂量的药物用于PTCA后患者，结果显示用药后血瘀证候积分值较治疗前明显下降，用药组心绞痛复发率明显少于常规西药治疗组，说明血府逐瘀汤能有效地预防PTCA或CASI后的再狭窄。 2．2 补阳还五汤及其制剂 谢全锦等将补阳还五汤制剂给PTCA后家兔灌胃，结果显示，术后7d治疗组PDGF受体mRNA表达较对照组明显下调，术后30d兔胸主动脉内膜厚明显小于对照组，主动脉内皮PDGF受体mRNA呈明显的浓度梯度分布。提示补阳还五汤可通过抑制PDGF受体mRNA而降低血管壁的病理性增殖，起到防治再狭窄发生的作用。 2．3 芎芍胶囊 徐浩等将芎芍胶囊用于经西药常规治疗的PTCA或CASI患者，结果术后6个月，用药组患者心绞痛和再狭窄复发率及血瘀证积分值显著低于西药常规治疗对照组。说明芎芍胶囊是通过减轻血瘀证的程度来影响再狭窄的发生。 2．4 四逆汤 苏建文等研究了四逆汤对PTCA后心肌的保护作用。结果显示，四逆汤能降低P了CA后患者的血液流变性，减少红细胞聚集，疏通微循环；能减少术后患者心肌缺血再灌注损伤，升高SOD活性，降低MDA含量；能改善PTCA患者术后心功能低下的程度，使左室收缩期前壁增厚，通过改善PTCA后缺血心肌的局部收缩功能和整体功能，有利于心肌顿抑状态的解除。 2．5 安替瑞丝方 根据贾海忠等的研究，安替瑞丝方防治再狭窄的病理形态学机制主要包括以下两个方面，(1)减轻损伤血管内膜的增生程度：正常血管内皮功能在控制内膜下血管组织的增生方面具有重要的作用，所以血管损伤后发生的新生内膜细胞层可能是决定管腔截面积变化的关键因素。安替瑞丝方能够抑制新生内膜的增生．(2)促进血管的良性重构：安替瑞丝方能够通过抑制SMC增殖和分泌，改善弹力纤维排列结构，对血管起到良性重构作用，从而防止再狭窄的形成。 2．6 抵当汤改良方 为抵当汤去虻虫、桃仁加肉桂组成，具有逐瘀通络、理虚调肝之效。黄河青等运用血管内皮拉伤后再喂饲高脂饲料的方法制作家兔实验性PTCA术后再狭窄模型，再予抵当汤改良方饲养，结果显示抵当汤改良方能有效降低血清胆固醇等含量，降低血小板黏附聚集率，提高SOD活性及NO水平，降低MDA含量及内皮素浓度，降低主动脉病变血管处SMC增殖细胞核抗原的表达，具有较好的抗实验性PTCA术后再狭窄作用。 3 展 望 PCI后再狭窄是当前国际医学界所面临的一个难题，一直未能找到有效的解决办法，因此，近年来国内许多专家学者试图在中医领域寻求突破。值得注意的是，PTCA术后再狭窄的发生发展过程与多种因素有关，所以只有尽可能地打断多种环节的影响，预防再狭窄才有可能达到突破性的进展。中药成分复杂，治疗疾病是通过多途径、多靶点的整合作用而起效的，所以采用中医药防治PTCA术后再狭窄具有一定的理论意义和实用价值。通过上述文献综述可以看到，中医药对防治PCI后再狭窄已经进行了大量研究，并取得一定效果。但是，目前对本病的中医理论探讨、辨证分型的研究以及循证医学方面的研究远远不够。为此，笔者认为，今后应针对PTCA术后再狭窄的发病机制、中药药理作用做进一步研究，在临床方面进行较大规模的前瞻、多中心研究，以及采用循证医学的方法对中医药防治再狭窄方面的最终疗效进行客观的评价，争取获得西方国家的药物认证，并且要再接再厉，进一步研制开发出防治再狭窄的有效药物，从而为解决再狭窄开辟新的途径。

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