浅谈肝硬化中医证实质研究

张慧，胡义扬(1．上海中医药大学肝病研究所，上海201203；2．上海中医药大学附属曙光医院，上海200021) 肝硬化在解剖学上以弥漫性的小叶增生伴纤维化为特征，小叶增生和肝纤维化可破坏肝脏正常结构，导致肝脏血流紊乱以及生化功能失调。肝硬化是消化系统疾病中难治病和主要死亡病因之一。早期肝硬化属中医学“胁痛”、“积聚”范畴，晚期则属于“臌胀”范畴。 中医认为，疾病是在病因作用下内在反应与外在表现的．全部演变过程，同一种疾病由于发病时间、地点以及患者机体反应性不同或处于不同的发展阶段，可以表现出不同的证。为了使中医“证”和西医的“病”相互结合及统一，使中医辨证得以规范化，做到有证可循，部分学者进行了肝硬化中医“证”与现代医学客观指标关系的研究，现浅述如下。 1 与肝纤维化指标的关系 肝纤维化指标(主要包括血清标志物等)在对肝硬化的诊断中具有重要意义，能在某种程度上反映该病程度和活动度。 刘氏等认为，肝硬化病机复杂，多由湿热毒邪蕴郁血分．日久伤及脏腑气血，导致亏损性变化和／或失调性变化。因此，湿热中阻型往往表现在疾病的早期阶段，而且贯穿于各型之间：肝郁脾虚型是湿热中阻型的进一步发展，正气受损较轻，表现为脾胃功能失调，脏腑气血功能轻度受损，其III型前胶原肽(PIIIP)、透明质酸(HA)、层粘蛋白(LN)及Ⅳ型胶原(IVC)4项指标均轻度增高，为肝硬化形成的初始阶段；肝肾阴虚型和脾肾阳虚型为疾病的中期阶段，病情多有反复，病程较长，常伤及脏腑气血；久病多虚，正气亏损表现为多脏腑功能失调，其PIlIP、HA、LN及Ⅳc均明显升高，故这阶段肝硬化进程已较肝郁脾虚型为明显，其4项指标异常程度亦相应提高，是肝硬化形成的主要病理过程；瘀血阻络型为疾病的中、晚期阶段，正气已伤，气血瘀结，各脏腑功能明显亏损，P IIIP、HA、LN及Ⅳc也均显著升高，其肝硬化程度也最明显。 朱氏等对131例6种证型组(肝郁脾虚、湿热蕴结、气滞血瘀、水湿内停、肝肾阴虚、脾肾阳虚)的肝硬化患者进行了HA、LN、PIIIP、B一乙酰葡萄糖酐酶(NAG)检测。结果显示，6组4项指标均较正常人增高，除肝郁脾虚型的LN外，其余各证型各指标与正常人均有显著性差异。4项指标在各证型中均以肝郁脾虚型为最低，HA、LN以脾肾阳虚、肝肾阴虚型为最高，且证型彼此间大多差异明显：PIIIP以气滞血瘀型为最高，并与其余5型有显著差异；NAG以肝肾阴虚型为高，证型彼此间差异无统计学意义。 另有学者将80例乙肝后肝硬化患者按辨证分为肝郁脾虚、气滞血瘀及热郁血瘀3型，分别检测HA、腺苷脱氨酶 (ADA)、谷胱甘肽s转移酶(GST)、NAG、羟脯氨酸(HYP)及其中52例PIIIP水平，并观察52例辨证治疗后血清指标的变化。注意到姒、ADA、GST及PIIIP水平较健康对照组显著升高，其水平与中医“证”密切相关，其规律为热郁血瘀型>气滞血瘀型>肝郁脾虚型>健康对照组，证型之间有显著性差异。经辨证治疗后，肝功能及上述血清学指标均显著好转及下降。 李氏等对慢性乙肝及肝炎后肝硬化患者120例根据中医证候分为阳虚型与阴虚型，测定其血清HA、PIIIP、1vc、LN水平，对肝硬化指标和中医分型的关系进行观察。结果发现，阴虚型组84例血清HA、PIIIP、NC、LN水平均高于阳虚型组，差异有非常显著性意义。骆氏等报道了58例慢性肝炎及肝硬化中医分型与HA含量的关系。结果，其升高程度依次为肝郁脾虚<肝肾阴虚<脾肾阳虚<湿热中阻<瘀血阻络。并认为湿热中阻、瘀血阻络两型是肝硬化的关键，其中湿热是肝硬化的启动因子，而瘀血则是肝硬化的病理基础。 综合以上研究结果，笔者认为，肝硬化中医辨证分型与肝纤维化指标之间存在着较大的相关性，肝纤维化指标可作为推断肝硬化程度的互相印证、互相补充，对于指导l临床抗肝纤维化治疗有着重要意义。 2与肝功能各项指标的关系 朱氏等[8-10]对89例6种证型肝硬化患者血清门冬氨酸转移酶(AST)、丙氨酸转移酶(ALT)、AST／ALT、白蛋白(ALb)、总胆红素(SB)、凝血酶原时间(PT)、血清总蛋白(TP)、A／G等指标的分析显示，AST、ALT及AST／ALT比值均高于正常，其升高幅度以肝郁脾虚型为最低，以肝肾阴虚型(AsT、 AST／ALT)和气滞血瘀型(ALT)为最高，除肝郁脾虚型AST、ALT及湿热蕴结型ALT与正常人无显著差异外，其余各证型的各项指标与正常人比较均有显著性差异；sB、PT较正常人升高，以肝肾阴虚型最高；ALb较正常人下降，以脾肾阳虚和肝肾阴虚型最低。各项指标中，肝郁脾虚型和／或湿热蕴结型与正常人无显著差异，而气滞血瘀、水湿内停、脾肾阳虚及肝。肾阴虚型均与正常人有显著性差异；血清TP、A／G较正常人下降，以肝郁脾虚型最高，脾肾阳虚和肝肾阴虚型最低，其中肝郁脾虚型各指标和湿热蕴结、气滞血瘀型TP与正常人无明显差异。 总之，肝硬化证型不同，肝损害程度不一，随着中医病理发展和证型的变化，AST、ALT、AST／ALT、SB、PT逐渐升高；ALb、TP、A／G在各证型中逆减，似呈由代偿期的肝郁脾虚、湿热蕴结型经气滞血瘀型过渡并向失代偿期的水湿内停、脾肾阳虚和肝肾阴虚型发展变化的趋势。因此，笔者认为，可考虑将以上若干指标作为肝硬化辨证分型诊断的客观依据之一。 3与Chi Id-Pugh分级的关系 Child-Pugh分级是40年前由Charles G．Child，3rd and Jeremiah G．提出，广泛应用于肝硬化患者诊断治疗，此后有学者对此进行了观察。 何氏等[1。]将肝硬化患者82例进行辨证分型，并与 Child-pugh分级、并发症的发生进行观察比较。观察到肝硬化的肝气郁结证，Child-pugh的分级多在A级，其病机在肝脾两脏，病变多在早期，正气未衰，及时治疗预后较好；脾虚湿盛证病机在于脾虚水寒过盛，Chi ld-pugh的分级也主要在A、B两级，较易治疗，病情预后较好；湿热内蕴虽是邪气盛的实证，但病机寒热错杂，在Child-pugh的分级中以B级为主，易出现消化道出血、肝性脑病等并发症，治疗较为棘手；脾肾阳虚、肝肾阴虚、血瘀证一般病程较长，Chiid—pugh的分级多在c级，也易发生消化道出血、肝性脑病、肝肾综合症、电解质紊乱等并发症。观察病例中的死亡病例也发生在这三个证型中，其预后欠佳。 朱氏等研究显示，肝郁脾虚型多在Child-pugh A级，湿热蕴结、气滞血瘀、水湿内停型多在B级，脾肾阳虚和肝肾阴虚证多在C级；其中肝郁脾虚证和湿热蕴结证虽有A、 B级之分，但Child-pugh积分均值比较无统计学意义；而湿热蕴结、气滞血瘀、水湿内停型虽同处B级，但三组间计分均值差异有显著性，且该三组与脾肾阳虚、肝肾阴虚比较差异有显著性，而脾肾阳虚和肝肾阴虚比较无统计学意义。 4与超声特征的关系 有学者对中医分型与影像学的关系进行了研究。他们观察到，肝郁脾虚、湿热中阻型超声表现为肝脏大小可正常或轻、中度增大，肝包膜尚光滑，肝实质见密集或较密集的中小光点，回声普遍增强，透声性差，血管纹理基本正常；气阴两虚、血瘀血热型的超声表现则是肝脏各径线测值显著小于正常值，肝左叶缩小较为显著，肝表面增厚，失去正常光滑的纤维亮线，不规整，肝内回声粗大，且分布不均匀，回声弥漫性增强，呈密集、光点大小不均，散在粟粒大小；肝肾阴亏、水湿内停型超声表现为肝脏体积明显缩小，肝表面凹凸不平，呈锯齿状或粗结节状，肝边缘角变钝或不规整，肝内光点增粗、密集。部分病例观察到直径0．3～1．5 cm左右的肝脏再生小结节，呈圆形或稍不规整低回声区，并有网络状结构。 5与相关血清学指标的关系 苑氏等朝对52例住院患者的碱性磷酸酶同工酶(AKP,)、y一谷氨酰转肽酶同工酶(y-GT2)、甲胎蛋白(删等进行了检测，探讨肝硬化中医分型与肝癌血清学指标之间的关系。研究结果显示，AKPl、y-GT2、AFP在瘀血阻络型和肝肾阴虚型阳性率最高，肝癌发生率也最高，故认为上述3个指标是瘀血阻络型和肝肾阴虚型的诊断指标之一；其次为湿热中阻型和肝郁脾虚型，脾肾阳虚型最低；AFP与中医分型的关系，除与AFP定性有关外，还与定量和持续时间长短有关。 林氏等用火箭电泳法检测30例观察组患者血清前白蛋白(PA)、转铁蛋白(Tf)、铜蓝蛋白(CP)的含量，并与100例健康者对照。发现观察组PA、Tf较对照组显著下降，cP显著升高；肝肾阴虚型PA、Tf下降及CP升高水平与脾胃气虚型比较也有显著差异。结果提示，PA、Tf、cP可作为乙肝后肝硬化诊断、分析预后、考核疗效的参考指标。这也证实了中医辨证分型对判断病情轻重也有良好的参考价值。 6其它 中医疾病的证型往往涉及现代医学多个脏腑系统的内容，有研究者对于肝硬化中医证型与内分泌系统、免疫系统等有关指标的关系进行了探讨。 肝硬化的激素代谢紊乱与肝损害的严重程度相关。甲状腺激素T3／反T9的比值对判断和预测肝硬化程度和预后有一定的价值。刘氏等发现，肝脾不和型血清垂体一甲状腺轴激素各项指标与对照组比较无显著性差异；血瘀湿阻与痰迷心窍两型三碘甲状腺原氨酸(L)、甲状腺素(T4)及T4／反 T3(rT9)比值显著低于对照组及肝脾不和型，rTa则显著高于对照组及肝脾不和型；痰迷心窍型T3、T4及T3／rT3比值均显著低于血瘀湿阻型，rT3则显著高于血瘀湿阻型。由此可见，痰迷心窍型T4、T4及T3／rT3比值降低与rT3升高的幅度最大；其次是血瘀湿阻型，肝脾不和型各指标变化不显著。值得注意的是，T3／rT4比值的变化，肝脾不和、血瘀湿阻及痰迷心窍 3型降低幅度有明显界限。提示血清垂体一甲状腺轴激素的变化对肝硬化辨证分型具有重要参考价值，尤其T3／rT3比值的变化可作为辨证分型的客观指标。 陈氏等将80例患者分为实证(肝气郁结、湿热内蕴、血瘀)、虚证(肝肾阴虚和脾肾阳虚)、虚实夹杂证(脾虚湿盛)三型，进行Child-pugh分级，并测定其血清雌二醇、睾丸酮、 T3、T4和促甲状腺激素的水平。发现中医辨证分型与内分泌激素有明显的相关性，各组患者的内分泌紊乱以虚证组最重，虚实夹杂证组次之，较实证者显著。内分泌激素与Chiid-pugh分级亦有明显相关性，肝功能损害愈严重者，其激素水平异常亦愈严重。 另外，有学者发现肝硬化各证型细胞外周血大颗粒淋巴细胞(LGL)平均值较正常人组低，其中肝硬化虚证型(肝肾阴虚、脾肾阳虚)及以虚证为主组(脾虚湿盛)与正常人比较有极显著差异，与肝硬化以实证为主组(肝气郁结、湿热内盛、血瘀证)比较也有显著差异。而肝硬化以实证为主组与正常人比无明显差异。 7结语 针对肝硬化中医证的实质研究业已取得了若干进展，但还存在相当的问题。如各证型的观测指标分散，很难将诸多因素有机地综合起来分析、归纳，以探求深层次的机理；一部分临床实验研究没有遵循循证医学的随机、安慰剂、对照原则，导致其结论不够客观；亦有一些学者在实验设计的过程中，没有采用最新、最为权威的中西医肝硬化诊断标准。 此外，肝活检仍是肝硬化诊断的金标准，但就目前掌握资料而言，尚缺乏中医证型与病理活检诊断的相关报道。今后宜严格规范地进行上述研究，深入观察中医的辨证分型和客观指标的内在联系，势必加快中医药的客观化进程。中医药信息杂志

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