桂枝加术附汤的研究与应用

桂枝加术附汤即桂枝加附子汤加苍术，在桂枝加附子汤补虚温阳的基础上增加了除湿利尿作用。现代常用于治疗关节痛及神经痛。现将近年来日本对该方的研究与应用介绍如下。 l基础研究 1．1对糖尿病模型小鼠神经肌肉突触的阻滞作用 近年研究表明，桂枝加术附汤对糖尿病性神经病变有效，可增加外周组织对胰岛素的敏感性。木村比较探讨了桂枝加术附汤与芍药甘草汤对糖尿病模型小鼠神经肌肉突触的阻滞作用。体外试验用蛙腹直肌、小鼠膈肌以及小鼠原位水平的坐骨神经一腓肠肌，结果表明，桂枝加术附汤对正常小鼠神经肌肉突触的阻滞作用强于芍药甘草汤30倍。用糖尿病模型小鼠 (四氧嘧啶、STZ诱发、肥胖型遗传性糖尿病小鼠 KK-Ay)进行比较研究，结果，芍药甘草汤的作用增强3倍，桂枝加术附汤的作用增强100倍。如果根据芍药甘草汤对正常小鼠的作用进行换算，桂枝加术附汤对糖尿病的作用增加3 000倍。芍药甘草汤的ED50为10µg／kg。 推测桂枝加术附汤的作用是方中所含以芍药甘草汤为核心的生药间复合作用的结果。试验表明，芍药甘草汤对肠管平滑肌有解痉作用。体外研究发现，生药及其有效成分单用时不显示活性的剂量，合用时可发挥作用，其复合作用包括不同生药成分间的协同和叠加效应。 分析芍药甘草汤所含各种成分对神经肌肉阻滞作用及其含量比例与药效的关系，结果发现，其中的有效成分是芍药苷和甘草甜素。以桂枝加术附汤中芍药甘草汤为基础，逐一加入每味生药研究其协同效果；同时研究合用芍药苷和甘草甜素加入对应生药成分的协同效果。结果，加入附子可增强对正常及病变小鼠神经肌肉的阻滞作用，对病变小鼠的作用更显著；加入苍术、生姜，其增强作用较弱：加入大枣未见增强效果。因此认为，桂枝加术附汤对神经突触的阻滞作用是构成方剂的生药间协同作用的结果，对糖尿病病态时的作用比正常状态的作用更强。 1．2抗糖尿病作用机制 实验结果表明，附子对正常与病态小鼠产生同等程度的神经肌肉突触阻滞效果，附子有效成分对正常与病态小鼠的lD50之比值约为l，表明附子对正常小鼠的毒性作用可能是其发挥作用的依据。附子作用于神经末梢细胞膜的钠通道，直接抑制神经末梢释放乙酰胆碱。附子的主要有效成分次乌头碱的活性强于乌头碱，其在炮制过程中保持稳定，是附子的作用主体。上述有效成分对正常或病态机体都显示很强的活性，在桂枝加术附汤的复合作用中发挥重要作用。 桂枝加术附汤治疗糖尿病有效是方中的苍术起主要作用。苍术的有效成分可增强芍药苷与甘草甜素合用时的效果。研究表明，苍术的有效成分β-桉醇作用于与乙酰胆碱受体调节因子有关的非收缩性的细胞内钙离子，改善糖尿病引起的钙离子因超极化而高 度活化状态。芍药甘草刺激神经肌肉突触的脱敏结构的作用，是由于芍药苷抑制作用于肌细胞膜上与钠一钾通道共轭的钙通道中钙离子迁移及兴奋收缩相关系统的钙。甘草甜素作用于钠一钾通道系统，抑制钾迁移，同时也作用于调节乙酰胆碱受体钙系统的磷脂酶A2。这两种成分单独应用时作用较弱，合用时其作用点通过钠离子引起偶联，出现协同作用。 2在麻醉科、疼痛门诊的应用 2．1三叉神经痛 堀江等对5例三叉神经痛属于虚证的患者给予桂枝加术附汤，并合用卡马西平。结果，所有病例头痛改善，3例停用卡马西平，仅服用桂枝加术附汤即可控制疼痛。佐藤等对l例因药疹停用卡马西平的患者给予汉方药，服用五苓散合制附子末疼痛部分减轻，后因入浴时疼痛略减，改予桂枝加术附汤加制附子末，1周后疼痛基本消失。神野等对16例虚证或虚实中间证伴有畏寒的颌面神经痛患者 (根管治疗后疼痛7例、非典型颜面疼痛6例、三叉神经痛2例、下颌关节病1例)给予桂枝加术附汤。结果，有效率为56．2％，其中包括根管治疗后疼痛者6例，非典型性颜面疼痛者l例，三叉神经痛者l例，下颌关节病者1例。遇寒疼痛加重，常有冷感，疼痛固定不移是桂枝加术附汤的应用指征。志贺等对汉方药治疗有效的14例三叉神经痛患者进行分析，其中用五苓散类利水剂(包括五苓散6例、五苓散加附子2例、五苓散加补中益气汤1例)有效者9例，吴茱萸汤有效者2例，柴胡桂枝汤、当归四逆加吴茱萸生姜汤、麻黄附子细辛汤有效各 l例。多数有效的方剂为利水剂，表明三叉神经痛多有水湿停滞、表寒证倾向。 2．2带状疱疹性神经痛 大竹对4年间用于治疗带状疱疹、带状疱疹性神经痛的汉方药进行了分析。急性期治疗时60％以上应用柴苓汤，其次是桂枝加术附汤、五苓散。带状疱疹性神经痛多用桂枝加术附汤(约为60％)。患病部位以胸神经支配区域最多，因此约80％给予桂枝加术附汤，三叉神经支配区该方的使用率为25％。将带状疱疹发病1个月以上仍有神经痛的57例患者分为2组，27例不辨证给予桂枝加术附汤，另30例不给药物(对照组)。就诊时疼痛强度评为10分，1个月后给药组与对照组的疼痛评分分别为7．3和7．9；2个月后分别为5．3和7．2。给药组各时段疼痛均明显减轻。2个月后疼痛评分4分以下为显效，5～7分为有效，结果给药组显效14例、有效7例；对照组显效3例、有效ll例，给药组显效率较高。 里村等选择伴有乏力、肌张力减弱、畏寒等虚证的40例带状疱疹性神经痛患者给予桂枝加术附汤，连续给药12周，通过自觉疼痛程度判断效果。给药1个月后有效率为85％，3个月后有效率为 90％，与胸神经支配区相比，三叉神经第1支支配区疼痛变化较小。白藤报道，用汉方药治疗带状疱疹性神经痛的有效率为47．2％，其中，桂枝加术附汤、麻黄附子细辛汤和五苓散的有效率分别为 60．9％、47．8％和66．7％。患病部位在三叉神经第1支支配区，伴有头痛者予麻黄附子细辛汤；四肢为寒湿性疼痛者，予桂枝加术附汤；胸神经支配区者，予当归汤(有效率35．0％)；夜间发作性疼痛，予芍药甘草汤(有效率30．0％)；对残留水疱的较早期患者给予五苓散。志贺等认为治疗带状疱疹性神经痛，应首选桂枝加术附汤。从发病部位分析，桂枝加术附汤对躯干、四肢的带状疱疹性神经痛效果较好。2．3腰腿痛为主的疾病白崎等将桂枝加术附汤、济生肾气丸、八味地黄丸加制附子与神经阻滞药合用，治疗50岁以上的慢性腰腿痛患者52例(腰椎管狭窄30例、腰椎间盘突出9例、变形性腰椎病6例、其它7例)，以10分法区分疼痛程度，初诊时平均6．3分，服用汉方药1个月后降至4．7，2个月后为3．8，3个月后为3．3。给予汉方药治疗后第1个月平均施行硬膜外阻滞治疗4．3次，第2个月减为3．1次。大竹等对以腰痛为主的变形性腰椎病和骨质疏松患者给予汉方药治疗，前者多属肾虚，予以济生肾气丸和八味地黄丸，后者在虚证的基础上，多伴水湿停滞，以女性面色苍白、消瘦、下肢冷为主诉者多见，给予桂枝加术附汤多可获效。大竹认为，桂枝加术附汤具有与非甾类抗炎药 (NSAIDs)相同的镇痛效果，并有与异丙氧黄酮抑制骨量减少相似的作用，能使骨形成标志物骨型碱性磷酸酶显著降低，抑制骨代谢转换。因此桂枝加术附汤不仅可缓解疼痛，还直接作用于骨骼，维持骨量，可作为老年性骨质疏松所致腰痛者的首选药，也可与二磷酸盐制剂合用预防骨折。 2．4变形性膝关节病 高岸对伴有疼痛的35例变形性膝关节病患者给予桂枝加术附汤，在能被评价的27例中，显著改善 1例，中度改善11例，，轻度改善10例，中等以上改善率为44．4％。自我评价好转者48．1％，稍有好转者 81．5％。大竹等比较了汉方药(包括桂枝加术附汤)与NSAIDs的效果，单纯用汉方药组或汉方药与 NSAIDs合用组的疼痛评分较单用NSAIDs组明显降低(疼痛评分分别为2．0、3．0、5．5)。变形性膝关节病的治疗药以防己黄芪汤最常用，虚寒证明显时可给予桂枝加术附汤。 小暮治疗1例66岁女性变形性膝关节病患者，起坐时两膝关节疼痛。数年前曾因相同症状服用 NSAIDs无效。就诊时体温37．0，血压 142／74mmHg，血生化检查无异常，x线检查可见双膝关节间隙狭窄和骨刺形成。腹诊：腹力稍弱，两腹直肌轻度紧张，轻度胸胁苦满和心下痞硬，脐上悸。脉稍细弱，舌苔白黄润。给予桂枝加术附汤，2周后膝关节痛显著改善，4周后自觉症状基本消失，10周后痊愈，完全停药。 3治疗类风湿关节炎等疾病 3．1类风湿关节炎 小暮对14例类风湿关节炎患者给予桂枝二越婢一汤加苓术附治疗3个月，结果，血沉、CRP、IgM-RF显著降低；白细胞、Hb、血清总蛋白、CH50未见变化， Lansbury活动指数由(70．6±26．7)降至(46．7±21．6) (P<0．01)。曾治疗1例65岁女性，患者主诉多处关节疼痛，28岁时因双侧手关节疼痛被诊断为类风湿关节炎，33岁分娩时关节痛基本消失。37岁时关节疼痛加重，45岁时服用金制剂，因出现皮疹而停用，后服用NSAIDs制剂关节疼痛无变化。63岁左侧膝关节疼痛、肿胀明显，有时需接受膝关节穿刺治疗，剧痛持续不止。给予桂枝二越婢一汤加苓术附后，关节疼痛减轻、炎症反应降低，类风湿因子(IgM型)减少。表明本方有抗炎、免疫调节作用。 3．2神经性麻木、疼痛 典型病例：①患者70岁，女性，63岁时因患糖尿病服用降糖药，并用柴胡桂枝汤、八味地黄丸，血糖、HbAlc稳定。半年前渐感右上肢尺侧麻木，以4、5指麻木明显，血糖8．6mmol／L、HbAlc6．0％。舌润，苔薄白，脉浮弱。腹诊：腹稍软，右侧轻度胸胁苦满，脐下不仁。每日晨起服柴胡桂枝汤提取剂3g，中午服八味地黄丸3g，睡前服桂枝加术附汤3g，降糖药使用同前。3周后手指麻木感基本消失，握力增加，嘱其继续服药。②71岁女性，6年前因帕金森病和椎管狭窄出现坐骨神经痛，不能行走和翻身，每日要服用镇痛药及使用栓剂，还并用抗震颤麻痹药等。早晨因疼痛加重而醒。腹部软，脐下不仁明显，舌润薄白苔，脉浮弱。给予桂枝加术附汤提取剂早晚各3g，中午给予八味地黄丸3g。 1个月后翻身时坐骨神经疼痛消失，1个半月后早晨疼痛加重好转、坐骨神经痛消失，能行走。2个月后疼痛、麻木皆消失，行走如常，帕金森病的症状减轻，不需要镇痛药和栓剂。③29岁女性，晨起后右肩至腕部疼痛，经正骨院治疗2周后疼痛消失，但右手拇指不能弯曲，曾因骨间前神经麻痹接受手术治疗，1年3个月后仍无变化。虽无疼痛但右拇指不能自主弯曲。腹诊：腹稍软，无胸胁苦满及压痛。症见手足冷，舌无苔，脉浮微弱。给予桂枝加术附汤，2周后手指能轻微活动，1个月后可自主活动，3个月后基本痊愈。 另外，以桂枝加术附汤治疗坐骨神经痛、风湿性关节痛、空调受凉所致四肢疼痛，脑梗塞后遗症出现的下肢疼痛、麻木20例，至改善的用药时间为2周至8个月，在主诉改善的同时，肩酸痛、易疲劳、失眠、烦躁等也随之消失。 4桂枝加术附汤的适应症及其鉴别应用 桂枝加术附汤原用于“湿家骨节疼痛，或半身不遂、口眼喁斜，或头痛而重，或身体麻痹，或头痛剧烈者。“辨证要点为体虚、自汗、恶寒、小便不利或频数、四肢麻痹或疼痛、运动不灵活而有畏寒倾向者。可归纳为以下几个方面：①关节、肌肉疼痛，并时常出现水肿，屈伸时关节僵硬或麻木，遇冷加重者；②类风湿关节炎；③糖尿病性神经炎四肢疼痛、不温者。④脑血管疾病后遗症出现的四肢疼痛、不温，小便不利或频数；⑤遇风、冷则疼痛加重者；⑥冷症；⑦皮肌炎、系统性红斑狼疮；⑧带状疱疹所致疼痛；⑨腰扭伤后下肢疼痛、麻木者。 根据临床经验，上述病变伴有肌肉颤动、心悸、眩晕时，在桂枝加术附汤基础上加用茯苓；伴有明显口渴时，给予桂枝二越婢一汤加术附；风湿性关节炎、变形性膝关节病肿胀严重时，宜桂枝加术附汤与防己黄芪汤合用；风湿性关节炎、类风湿关节炎出现重度口渴、自汗、膝关节肿胀时，宜用桂枝二越婢一汤加术附防己黄芪。 与同类方剂的鉴别应用：①大防风汤：适用于类风湿关节炎IV期有关节变形、辨证属于气血两虚的患者。②桂枝芍药知母汤：用于较桂枝加术附汤证体质更虚弱、关节破坏进展较快者。③薏苡仁汤：常用于兼有血虚、水湿停滞的关节疼痛，如类风湿关节炎关节变形进展快、伴有炎症的病例。 摘自：《国外医学》文/ 张苗海 编译

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