中医药防治心肌缺血再灌注损伤

赵晓山，沈建坤，贾玉华，罗仁(第一军医大学南方医院，广东广州510515) 中医药信息 中医学虽然没有心肌缺血再灌注损伤这一病名，但根据其病变部位(心)和临床表现(主要为胸痛、胸闷、短气、疲乏无力、心律失常等)，应属于“胸痹、心悸、怔忡“范畴。中国古代医学文献有关描述很多。如《灵枢·五邪》篇指出：“邪在心，则病心痛“。《金匮要略·胸痹心痛短气篇》中说：“胸痹之病，喘息咳唾，胸背痛，短气“。《素问·至真要大论》讲：“心澹澹大动”和《灵枢·本神》篇讲的“心怵惕“是类似心悸、怔忡的描述。古代对其病因病机亦有不少探讨。如《素问·痹证篇》指出：“心痹者，脉不通，烦则心下鼓“。《类证治裁·胸痹》指出：“胸痹胸中阳微不运，久则阴乘阳位，而为痹结也“。《济生方》说：“夫怔忡者，此心血不足也“。《丹溪心法》中提出心悸“责之虚与痰“，《医林改错·心慌》则认为瘀血内阻与本病发生有关。总之，其基本病机为本虚标实，本虚多为心肝脾肾亏虚，心脉失养；标实以寒凝、气滞、血瘀、痰阻多见。由于心肝脾肾的亏损，气机紊乱，气血失和，导致气滞血瘀、痰浊内生，脉络闭塞，进而引起心肝脾肾各脏腑及肢体的气血阴阳的偏盛或偏衰，出现各种病症。因此，在治疗上多采用补肾养心，健脾益气，活血化瘀，通络化痰止痛类药物。 近年来，国内运用中医药理论对防治MI／R损伤进行了大量研究，从中药单体到中药复方，都取得了可喜的成就，现综述如下。 1中药单体 丹参素和丹参酮：李芳等用2％焦锑酸钾分子探针技术发现，丹参制剂能明显减少钙盐颗粒的体积密度，与对照组相比有显著性差异。丹参素预防大鼠缺血／再灌注心律失常的实验中，O．5umoL／L异搏定和4mg／L丹参素均能使大鼠缺血再灌注心律失常发生率明显降低，分别使缺血性心律失常发生率降低了33．3％和50．0％；再灌注心律失常发生率降低了71．4％和85．7％。上述结果表明丹参素优于异搏定。苏晓华等采用电子自旋共振技术(ESR)研究丹参素(Ds一182)发现丹参素具有消除0-2和OH一的作用并对大鼠缺血／再灌注损伤的心肌线粒体有良好的保护效应。 人参皂甙：江岩等用人参皂甙Rbl、Rb2、Rb3能使在培养基中加入黄嘌呤和黄嘌呤氧化酶所诱发的培养心肌细胞自由基损伤的动作电位恢复正常，并能抑制正常培养心肌细胞的动作电位和自发性搏动，表明 Rbl、Rb2、Rb3既有抗氧化损伤作用又有钙通道阻滞作用。韩明向等将人参皂甙和川芎嗪合用防治MI／R损伤的研究表明，能够抑制MI／R心肌的TNF和NO的释放，减轻了MI／R损伤。 小檗碱：李萍等发现小檗碱(Ber，10mg·kg-1)使缺血／再灌注心律失常发生率明显降低，持续时间明显缩短，与对照组有显著差异(P<0．05)。离体实验表明：小檗碱(30umol·L-1)对心肌Ca2+内流有双向调节作用，尤其在高钙条件下，降低Ca2+内流可能是其抗心律失常作用机制之一。 粉防己碱(Tet)：唐仲进等用麻醉大鼠左冠状动脉前降支结扎及结扎5min后再开放，造成心肌缺血及再灌注损伤模型，发现静脉注射粉防己碱4mg·kg-l后不仅可以降低大鼠血压，而且可预防急性心肌缺血及再灌流损伤所诱发的心律失常，其保护作用可能与钙通道阻滞作用有关。邓柯玉等发现Tet能明显抑制离体大鼠钙反常时心肌组织LDH和蛋白的释放，减少无钙灌流时心肌组织Ca2+丢失和Na+的堆积，以及复钙时心肌组织Ca2+、Na+堆积和Mg2+、K+丢失，减轻心肌超微结构的破坏。还有人探讨粉防己碱对实验性MI／ R损伤的影响，结果表明中药组心肌梗塞面积较对照组减少，同时IL一1、TNF、PAF、MPO等炎性指标也较对照组明显为低，几一l、TNF、PAF与MIS存在负相关关系，心肌MPO与MIS呈密切正相关。 银杏叶提取物(Egb761)：Haramaki等L5 J利用银杏、叶的提取物EGb761具有显著的抗氧化活性，研究了EGb761防治心肌缺血／再灌注损伤的作用。结果表明，EGb761显著改善了再灌注期间心脏的机械收缩功能并抑制了乳酸脱氢酶的释放，而且EGb761还可阻止缺血／再灌注心肌抗坏血酸含量的减少。朱莹还发现 EGb761能够抑制缺血再灌注区域心肌lVIDA、NO含量上升，推测EGb761通过抗氧自由基和清除一氧化氮能预防在体心肌缺血再灌注损伤。 乙酰香茶菜甲素(DAA—A)：张春芬等观察了乙酰香茶菜甲素(DAA—A)对心肌缺血再灌注损伤的保护作用。DAA—A能提高缺血及再灌注期左室收缩压 (LVSP)及±dp／dt·max，降低再灌注所致心律失常发生率，降低血浆中CPK、MDA、，IXB,的水平，缩小心肌梗塞面积。其机制与抗脂质过氧化损伤有关。 川芎嗪(IMP)：秦晓晨等在TMP对大鼠心肌缺血再灌注损伤保护作用的实验研究中，发现心律失常出现时间川芎嗪组显著低于模型组。TMP可明显对抗大鼠心肌再灌注损伤所致的SOD，GSH—PX活性下降和 MDA含量的升高。李源等发现TMP还能够减少缺血再灌注心肌中心肌细胞凋亡和c一fos基因的表达。 鹿茸精：屈立新等发现鹿茸精可明显保护再灌注后犬心功能，减少再灌注心律失常发生率。作者认为其作用机理与鹿茸精保护心肌SOD活性，调节细胞内钙离子的转运，减轻钙超负荷有关。另有研究表明其能对心肌细胞膜上的№一K—ATP酶活性修饰起心肌保护作用。 葛根素：金行中等发现1．4×10—4M葛根素能明显降低冠脉结扎与再灌流时心肌CPK释放量，促进再灌流时心功能恢复。其作用与普萘洛尔相似。刘琦等发现葛根素能减少缺血再灌注心肌细胞的凋亡，可能是其防治MI／R损伤的机制之一。 前胡丙素：杨解人等在大鼠离体心脏缺血再灌注损伤模型上，研究前胡丙素对缺血再灌注后血流动力学的影响。与缺血组比较，大鼠预先腹腔注射前胡丙素15rag／Kg，2次／天，共3天，可以减轻大鼠离体心脏 IR损伤，促进cF恢复，防止LVSP、dp／dt．nlax的下降，抑制CPK释放，其效应与硝苯地平相近，与减轻钙超负荷有关。 丹皮酚：丹皮酚系中药徐长卿的主要活性成分。唐景荣等研究证实，丹皮酚对钙反常培养心肌细胞有保护作用，能显著抑制正常心肌细胞快相(5min)和 (120rain)慢相45Ca摄取及搏动率，显著抑制钙反常心肌细胞45Ca摄取和降低胞内脂质过氧化物含量，且呈剂量依赖性，表明丹皮酚减轻钙反常与阻止ca2+内流及抗氧化有关。 酸枣仁皂甙：万华印等按Ip．arse方法建立培养心肌细胞缺氧再给氧模型，用黏附细胞仪检测细胞内脂质过氧化物及ca2+，结果发现，酸枣仁皂苷能显著降低细胞内脂质过氧化物荧光强度及ca2+荧光比率，改善心肌细胞超微结构，证明酸枣仁总皂苷有保护心肌细胞和抗氧化作用，这可能与其能清除脂质过氧化物及抗CA超载有关。 黄芪总酮(TFA)和黄芪皂苷(AS)：汪德清等研究黄芪总酮对缺血再灌注损伤的保护作用，结果显示家兔失血性休克／再灌注损伤模型后24小时内血浆N02含量与血pH值及二氧化碳总量下降相关；TFA和磷脂酶A2阻断剂氧奎可在一定程度上阻断N02减少，且对维持体内酸碱平衡有一定作用。李靖等观察了AS对培养心肌细胞损伤的影响，结果提示AS能减轻缺氧再给氧心肌细胞损伤，改善心肌细胞超微结构改变。 红花黄色素：徐春祥等观察了红花黄色素对缺血再灌注大鼠心肌LDH和lVIDA的影响，结果表明红花黄色素可明显降低LDH水平，具有较好的心肌保护作用，且降低MDA水平，减少自由基损伤。 三七皂苷：李杏等发现三七皂苷可显著地缩小在体大鼠冠脉结扎再通后的心肌梗塞面积，且该保护作用呈明显的剂量依赖关系，并减少心肌CPK的释放：三七皂苷的上述作用可能与其减少MDA的生成，保护 SOD活力，减轻GA聚积有关。 绞股蓝总甙：李冬辉等在用绞股蓝总甙对大鼠缺血再灌注损伤实验中，发现心肌内GSH—Px活性明显高于对照组，MDA含量显著降低，并能维持正常的心肌线粒体膜流动性，心肌超微结构较对照组显著改善。 金丝桃苷(Hpy)：徐颖等研究了Hpy对体外心肌细胞的保护作用，发现Hpy能降低缺氧再给氧导致培养心肌LDH的释放，减轻了心肌细胞损伤，可能与其抑制钙内流有关。 牛磺酸：陆小燕等发现牛磺酸、人参提取物、三七提取物对心肌缺血再灌注损伤(MIRI)有良好的保护作用，其机制之一是通过降低血清中ET含量和升高血清中CGRP水平发挥作用。 大蒜素：李格等发现大蒜素可提高犬实验性心肌缺血再灌注损伤时SOD的酶活性，提高全血GSH—Px酶的活性，减少血浆Er水平，有明显的保护作用。 黄芩苷：刘桦等发现在大鼠结扎冠脉前5min给黄芩苷(10一40)mg·Kg-1能改善心肌梗死后大鼠的心功能、减少心肌梗死面积(9％一30％)，并能减少梗死后心肌MDA含量、提高梗死后心肌SOD、LDH的活性。黄芩苷对大鼠缺血再灌注的心肌损伤有保护作用。 2单昧中药 桂枝：邹丽琰等采用Langendoff离体灌流鼠心为模型，观察到桂枝蒸馏液(1．5mg／L)，能降低再灌注VF发生率，提高心室最大收缩速率及左室功能指数，同时伴心肌摄氧量增加，其作用机理为抑制心肌缺血再灌注时，冠脉流量的减少及心肌细胞LDH和CPK的释放，减少心肌组织中MDA，提高SOD活力。 穿心莲：郭志凌等报道，阻断犬冠脉左前降支90min后再灌注60min，较持续缺血150min其缺血心肌区细胞内Ca2+、Na+增加，KMG显著降低，室性心律失常发生率高。而在缺血45min时，经静脉给予穿心莲提取液(5ml／kg)，较对照组缺血区细胞内Ca2+降低， Na+明显降低，K+显著升高，Mg2+增加，室性心律失常发生率及严重程度降低。穿心莲提取液可以阻止MI／ R过程中细胞内Ca2+、Na+增加，K+、Mg2+丢失，这可能是其减少再灌注心律失常的重要机制之一。 丹参：陶月玉等发现，大鼠在体心肌急性缺血 10min后再灌注10min，心肌磷脂肌醇信息传递系统功能明显增加，其磷酯酰肌醇一4、5一二磷酸(IP2)和肌醇一1、4、5三磷酸(IP3)水平显著高于非缺血组和缺血组；丹参注射液(2g／Kg)能显著抑制急性缺血后再灌注心肌磷脂肌醇系统的功能状态，其PIP2和IP3水平明显低于缺血组和缺血再灌注组。PIP2的分解产物之一 IP3与细胞内钙代谢密切相关，IP3是细胞内钙动员的特异信使。心肌组织的高水平IP3将使心肌细胞肌浆网储备的CA大量释放，从而导致心肌细胞内钙超载致IR损伤。因此，丹参可以通过降低PIP2和IP3水平，抑制心肌细胞内钙超载而发挥保护心肌作用。 Zhou等在大鼠离体心脏缺血／再灌注模型研究中发现，经丹参处理过的心脏，心功能显著改善且可增加冠脉流量。唐立辉等发现，丹参能保护I／R心肌组织 SOD活性，因而缓解MI／R损伤。张力、韩畅、常英姿等的研究，也肯定了丹参能清除心肌组织中的氧自由基，能减轻脂质过氧化，保护细胞的功能和线粒体功能，从而缓解MI／R损伤。临床研究表明，各种丹参的复方制剂如：复方丹参注射液，丹参合剂等可显著改善冠心病患者的心电图及症状并降低血中脂质过氧化物 (LPO)的水平。 当归：庄学煊等发现，当归注射液可保护I／R心肌，使大鼠在体心律失常发生率明显降低，其作用机制在于阻滞Ca内流，功效同异搏定。另外，有研究表明当归注射液能有效降低冠心病患者血浆中内皮素水平 何首乌：戴友平等进行了何首乌提取液对犬心肌 MI／R损伤的预防作用研究，将30只犬分成3组，I组对照组，Ⅱ再灌注期间给药组，Ⅲ全程用药组，测定 SOD、LPO、CAT及心肌梗塞面积，结果表明Ⅱ、Ⅲ组 SOD、CAT活性升高，I组明显降低，LPO则相反，Ⅱ、Ⅲ组能显著减轻MI／R损伤。 黄芪：冯国清等发现黄芪能明显降低再灌注心律失常室速(VT)及室颤(VF)的发生率，延迟其出现并缩短其持续时间，促进缺血型sT段的恢复。减少心肌细胞内Ca2’的累积及细胞内CK—MB的漏出，提高SOD和GSH—PX的活性。 益母草：陈少如等发现益母草对心肌缺血及再灌注损伤有明显疗效，其机制与益母草有保护抗氧化酶系统减轻脂质过氧化反应，保护心肌细胞的ATP酶减低钙超载，益母草尚有改善血液流变性及微循环作用，从而改善心肌缺氧，减轻缺血或再灌注损伤引起的损伤。 3中药复方 炙甘草汤：连晓嫒等和胡因铭等的研究表明炙甘草汤对心肌缺血／再灌注损伤有保护作用，炙甘草汤能降低大鼠心肌缺血／再灌注诱发的心律失常发生率；缩小再灌注后心肌梗塞范围，减少再灌注后心肌肌酸激酶和乳酸脱氢酶的释放，并抑制MDA的生成。 生脉饮：李国虎等发现在心内直视手术前患者服用生脉饮可减轻心肌缺血再灌注损伤，降低再灌注性心律失常发生率，与对照组有显著差异。 四逆汤：笔者L14-16]近年来对四逆汤保护缺血心肌的作用及其机理进行了研究。通过电镜对心肌超微结构的观察发现，四逆汤可显著减少因缺血而引起的心肌糖原消耗并可减轻缺血心肌的线粒体肿胀。四逆汤对垂体后叶素引起的家兔缺血性心电图有显著的改善作用，sT段的下移显著减轻，T波的增高明显受到抑制。为探讨上述四逆汤保护缺血心肌和作用机制，笔者采用ESR测定心肌氧自由基浓度发现，四逆汤可显著降低缺血心肌氧自由基浓度，与此同时，心肌SOD活性显著上升，MDA含量显著下降。此外四逆汤尚可增加心肌的营养血流量。苏建文等采用动态心电图对 30例经皮冠状动脉形成术(PTCA)的病人进行术后监测，并检测血中超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛 (MDA)浓度的自由基指标动态变化。结果显示：FrCA术服用四逆汤的术后心肌缺血程度和再灌注心律失常发生率比单纯PTCA术改善显著。这些结果提示，四逆汤对缺血心肌的保护是通过减轻自由基损伤反应，加强自由基防御能力以及改善缺血心肌灌流等多种机制来实现的。 保心丸：张昱等在体和离体大鼠心脏缺血再灌注模型实验表明，保心丸能预防再灌注心律失常和改善再灌注时的心功能，并能提高心肌SOD活性，降低脂质过氧化产物MDA含量，减少心肌LDH的释放，抑制心肌组织钙聚积，提示其抗缺血再灌注损伤作用与抑制脂质过氧化反应和拮抗钙超负荷有关。 益心饮：张志雄等在大白鼠结扎冠状动脉左室支前给益心饮(口服组200ml／kg，静脉注射组100ml/kg) 可使心肌缺血再灌注后心律失常减少，死亡率降低，左室内压(LVP)，左室压最大上升及下降速度(Idp／dt·max)均显著高于生理盐水对照组(P<0．005—0．01)。 染色法也显示，益心饮组在冠脉结扎后心肌缺血区占全心重量的比值明显小于生理盐水组(P<0．01)。 定心方：贾钰华等观察了定心方对防治缺血再灌注心律失常的影响，结果表明定心方能显著对抗缺血及缺血一再灌注引起的快速性心律失常，提高血清 SOD浓度，增加血浆中NO，能显著对抗缺血及再灌注引起心肌细胞超微结构损伤，对心肌细胞具有明显的保护作用。 通心络胶囊：赵明中等研究了通心络胶囊对大鼠MI／R损伤的影响，结果表明通心络胶囊能显著减少心肌梗塞面积，减少CPK的释放，从而保护了MI／R损伤。 益心口服液：卫洪昌等发现益心口服液可改变大鼠的血流动力学以及心肌细胞内钙离子浓度变化，对大鼠心肌缺血再灌注损伤具有一定保护作用，部分机制可能是减轻心肌细胞内钙离子超载所带来的损害。 参麦注射液：郭松鹏等用99mTCMIBI心肌显像评价参脉注射液对急性心梗溶栓再灌注心肌的保护作用发现，其有良好的心肌保护作用。 灯盏花注射液：范洁，刘琼仙等用灯盏花注射液 (灯盏花细辛中提取物精制而成，有效成分为黄酮类化合物)对急性心梗溶栓后再灌注损伤进行观察，显示灯盏花组可清除氧自由基，减轻再灌注损伤。 路路通注射液：陆丽娟等研究了路路通注射液(每毫升含三七皂苷25mg)对急性心梗患者的心肌保护作用，观察了治疗前后红细胞膜钠泵活性(SPA)、SOD、 LPO变化，提示路路通注射液可增加SOD、SPA活性，消除心肌内过多的钙离子，降低过氧化损伤。 综上所述，中药对MI／R损伤防治的研究已取得一定的成绩，但目前对其治疗多限于实验动物和临床试验阶段，中药单体的研究较多而复方的研究相对较少。相信随着研究的推进，中医药防治MI／R损伤的研究将会更加深入地开展下去，可望发现一批新的有效、安全、廉价的中药。在中医理论指导下，中西医结合防治MI／R损伤，可能会有新的突破。

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