中药泡腾片及工艺研究进展

田秀峰，边宝林(中国中医研究院中药研究所，北京100700) [摘要]泡腾片含有有机酸和碳酸氢盐或碳酸盐，遇水可放出大量二氧化碳而呈泡腾状。由于泡腾片具有特殊的崩解剂一泡腾崩解剂，口服泡腾片在冷水中即可迅速崩解，利于吸收，较其他剂型携带服用方便得多，并且多数泡腾片添加矫味剂口感较好易于为病人接受。外用泡腾片也因崩解迅速而具有起效快，易于吸收的特点，并且泡腾所产生的泡沫有助于局部杀菌。作者主要介绍了中药泡腾片的主要辅料、制备工艺的研究进展情况及目前已经应用于临床的几个泡腾片品种的制备方法和工艺特点。 泡腾片系指含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可放出大量二氧化碳而呈泡腾状的片剂…。虽然其制备方法在几十年前已经被西方一些药剂研究人员所掌握，但直到20世纪70年代初国外才有真正的药用泡腾片上市。这是因为泡腾片对加工工艺及加工条件有特殊要求。近20年来，随着中药研究水平的不断提高，中药制剂应用范围的不断扩大，各国药学工作者对中药泡腾片的研究也不断深入。目前中药泡腾片主要以中草药浸膏、挥发油、某些单体(或合成品)为原料，还有一些是与西药配伍共同组成的复方。根据给药途径的不同大致可将泡腾片分为3类—口服泡腾片、口腔泡腾片和阴道用泡腾片，其中口腔泡腾片和阴道泡腾片又称为外用泡腾片。口服泡腾片通常是指能迅速与水反应形成澄清透明而又味美的溶液的片剂；口腔泡腾片咀嚼后立即产生丰富的泡沫，使药物随泡沫与口腔各局部病灶接触，产生杀菌或收敛的作用，并可将齿缝间脏物冲出，优于抑菌洁口液和含片，是安全有效的防治牙病及口腔疾病的新颖中药片剂；阴道用异形泡腾片置于阴道中，泡腾片在大量泡沫产生的同时，增加了药物与阴道、宫颈黏膜的皱褶部位的接触，发挥其治疗作用。但泡腾片在生产上的最大问题就是容易吸湿而且压片时出现粘冲，制备中药浸膏泡腾片时这一缺点尤其突出。近年来我国的药学工作者在改进泡腾片制备工艺，促进中药泡腾片适应大生产方面，进行了多方尝试，并已经取得了一些有价值的成果。泡腾片除主药和泡腾赋形剂外，还含有其他赋形剂如制粒剂(粘合剂和润湿剂)、稀释剂、矫味剂、甜味剂、润滑剂、着色剂及消泡剂等，这些赋形剂大多是水溶性的或是经过配伍后可在水中溶解的，以满足泡腾溶液澄清、透明的要求。 1中药泡腾片常用辅料 泡腾片辅料在制剂成型方面起到很重要的作用，对泡腾制剂的性质影响也很大。下面介绍几种常用的泡腾剂辅料。 1．1泡腾赋形剂(泡腾崩解剂) 包括一个酸源(有机酸)和一个二氧化碳源，当与水接触时，酸源和二氧化碳源迅速反应生成二氧化碳气体，促使整个片剂在短时间内溶解。这种制剂特别适用于儿童、老年人和不能吞服固体制剂的患者；又因以溶液剂形式服用，药物起效迅速，生物利用度高；而与液体制剂相比，其优点是携带更方便。泡腾赋形剂中的酸源有柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、水溶性氨基酸；二氧化碳源有碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸钙等。最常用的酸源为柠檬酸；最常用的二氧化碳源为碳酸氢钠、碳酸钠及碳酸氢钾。 1．2泡腾片制粒剂(粘合剂和润湿剂)最常用的有水、乙醇．水、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)水溶液或乙醇溶液、糖与多元醇的糖浆。PVP水溶液或乙醇液用作制粒液时的用量为0．03％～2．5％，但PVP常会吸收空气中的湿气而发粘，因此推荐吸湿性较小的聚乙烯吡咯烷酮与聚醋酸乙烯酯的共聚物。此外，异丙醇、PEG(12 000～20 000)的异丙醇或乙醇溶液及低分子量的PEG(4 000~6 000)乙醇溶液，也可用作制粒液。 1．3矫味剂 主要有薄荷油、薄荷醇、人造香草、肉桂及各种果味，一般用量为0．5％～3％，尤以喷雾干燥的矫味剂效果最为理想。 1． 4甜味剂 包括天然和人造甜味剂2种，如糖、糖精钠(钙)、环己烷氨基磺酸(钠)、天冬酰胺、二氢查耳酮、甘草甜、醇糖及新型甜味剂天冬甜精(aspartame)，通常天然甜味剂的用量不超过5％，人造甜味剂的用量不超过l％，一般甜精类和环己烷氨基磺酸特别适用于泡腾片，因其游离酸可作为酸源的一部分。 1．5润滑剂 有水溶性和非水溶性润滑剂两种，较常见的润滑剂有十二烷基硫酸镁、聚乙二醇、硬脂酸镁(钙)、氢化植物油、玉米淀粉、苯甲酸钠(钾)等，其用量(以苯甲酸钠为例)为1．7％~10％[3l。 1．6稀释剂 常用的稀释剂有淀粉、糊精、乳糖、糖粉、甘露醇等。淀粉不溶于水与乙醇，在空气中很稳定，能吸水而不潮解，遇水膨胀。糊精为淀粉水解产物，在冷水中溶解缓慢而在热水中较易溶，在乙醇中不溶。糖粉具有一定黏性，制粒时易掌握，但有引湿性，所以方中用量要少些。乳糖能溶于水，微溶于乙醇，露置空气中无变化，不易吸水而易吸收臭气，尤其适用于引湿性药物。泡腾片多用乳糖做稀释剂。 1．7着色剂 多为水溶性颜料，溶于水形成澄明溶液。每个国家都有自己的批准着色剂目录，制定配方为国际市场设计产品时必须加以考虑。 2中药泡腾片的几种主要制备方法药物的性质在很大程度上决定了相应的泡腾片制备方法。根据关于泡腾片制备方法现有的记载，大约有5种制备泡腾片的方法比较实用。 2．1湿法制粒 将酸和／或碱分别用含水粘合剂制粒，分别干燥，在压片前混合均匀进行压片。避免了酸、碱的接触，防止操作过程中发生酸碱反应，有利于制剂的稳定性。 2．2非水制粒 将处方中组分用非水液体(如异丙醇、无水乙醇)制粒。操作较湿法制粒简单，非水粘合剂价格略高于湿法制粒，有些粘合剂还要测量残留量。 2．3干法制粒 用滚压或重压法进行制粒。因设备价格较高，工厂应用不多，但实验中应用较多。 2．4直接压片 选择合适的组分，药物要有一定的流动性，最好有一定的晶形，选择合适的辅料，将混合物直接压片，可省略制粒步骤。 2．5控制制粒水分量 以便使部分成分溶解形成颗粒通常用适宜量的枸橼酸．含水物代替无水物，当混合物在制粒器中加热时，即释放出结晶水，比加入制粒的水量易操作。湿润的颗粒立即压片，然后将片剂干燥。 由于中药浸膏粉尤其适宜作成泡腾片的易溶于水的中药浸膏粉极易吸湿而且流动性不好，目前中药泡腾片的制备方法较多应用湿法制粒和非水制粒，少数采用干法制粒。泡腾片对制剂环境要求较高，尤其湿法制粒，相对湿度最好不超过30％。包装也需在低温条件下，以保证成品的质量和稳定性。 3几种中药泡腾片的制备方法及工艺特点 根据泡腾片不同给药途径，将目前已有应用的几种中药泡腾片的具体制备方法及工艺特点简介如下。 3．1口服中药泡腾片 口服泡腾片要在短时间内泡腾、溶解形成澄清、透明而又味美的溶液，还要有较好的稳定性。并且根据口服中药以复方效果较好的特点，口服中药泡腾片多以中药复方浸膏为原料制成，方中如果有含挥发油的药材通常先提取挥发油，再将少量挥发油于压片前混合进去压片(同中草药浸膏片)。 由于中药化学研究的不断深入，近些年来中药应用的方式也越来越灵活，中西药复方也经常制成泡腾片应用于临床。根据所用药物性质的不同，可适当调整泡腾片的不同口味，增加药物的适口性，掩盖不良气味，充分发挥泡腾片的优势。中药提取物通常都有一定的颜色，多为棕黄色，在水中显黄色，所以口服中药泡腾片多制成橙黄色甘甜适口的橘子口味。 3．1．1大山楂泡腾片温文清等用中药水提取液浓缩成稠膏，加乳糖稀释，干燥，粉碎成细粉，粘合剂(PEG6000)用乙醇溶解，然后把碳酸氢钠溶解于其中，经喷雾器喷雾于盛有细粉的旋转包衣锅内，过筛，整粒，加入其他辅料压片。与传统工艺相比，该工艺最大的不同点在于用聚乙二醇通过微囊包裹方法将碳酸氢钠包裹起来，避免与酸直接接触，增加了稳定性，同时也解决了压片时的粘冲问题。用乳糖及甜蜜素代替传统的蔗糖，降低了吸湿性。并在压片时填料口处用红外灯照射，以控制颗粒的温度，增加颗粒的软润性，降低了泡腾片的吸湿性及粘冲现象。 3．1．2五黄泡腾片刘咏芳等用中药80％乙醇提取的浸膏，加入淀粉稀释低温干燥，粉碎成细粉，用无水乙醇制粒，与碳酸氢钠、柠檬酸混合均匀，压片。口服后产生气泡使药物均匀分布在大量泡沫中，迅速发挥药物的止血作用，若适量饮水，泡腾面可完全充盈于胃，使上消化道出血也能迅速止住。 适合加工成泡腾片的药物种类很多，但胃药(特别是制酸剂)最适合做成泡腾片，该类药物经水溶化后可在胃壁上形成一层均匀的薄膜，保护胃黏膜免受胃酸的腐蚀。是未来的中药工作的方向。在调理胃肠机能方面，中药一向都有其长处，药学工作者今后可以选择将疗效确切的止血、治疗胃溃疡等胃肠用中药改制成泡腾片，或许会获得意想不到的结果。 3．1．3清开灵泡腾片 牟镭、俞加林等将中药浸膏进行真空干燥后，粉碎成细粉。碳酸氢钠用熔融的聚乙二醇包裹，粉碎成细粉，与药粉、酸、其他辅料混合均匀，制粒，干燥，压片。药材提取后用真空干燥法制成细粉，改善了中药浸膏片易粘冲的问题，适应大规模生产的要求。优选酸、碱比例，采用聚乙二醇包裹技术，有效地隔离了酸源与二氧化碳源，有利于制剂的稳定性，解决了泡腾剂放置失效的问题，与常用工艺比较，操作简单，质量稳定。 3．1．4小儿止咳泡腾片颜玉莲等用中药流浸膏与西药共同制备小儿止咳泡腾片，将处方中西药与酸混合干法制粒，中药流浸膏、天然香精混合均匀后，均匀喷于颗粒表面，充分干燥，与碳酸氢钠、乳糖混合均匀，压片。制备时采用酸、碱分开制粒法，避免了操作中，由于水的存在而引起的酸、碱反应。操作时环境湿度低于30％。 以上前3例均采用非水制粒，第4例采用酸、碱分开的湿法制粒的方法进行制备。 3．2口腔中药泡腾片 口腔泡腾片在《中国药典》中没有明确的界定，应当是类似含片的一种剂型。制备口腔泡腾片的药物也应易溶，主要也起局部消炎、杀菌、收敛、止痛或局部麻醉作用。其片重、直径和硬度均可以大于普通片，还可按需要加入矫味剂、芳香剂和着色剂。但口腔泡腾片也有泡腾片的特点，即药物溶解速度和释放速度明显快于含片。 牛栋等用对口腔菌具有特效的中药提取物制成的口腔泡腾片(康齿泡腾片)。咀嚼后立即产生丰富的泡沫，使药物随泡沫与口腔各局部病灶接触，产生杀菌或收敛的作用，并可将齿缝间的脏物冲出，优于洁口液和含片，是安全有效的防治牙病及口腔疾病的新剂型。 3．3阴道中药泡腾片及制备工艺特点 阴道片系指置于阴道中的片剂，在阴道中应易融化、雕解并释放药物，主要起局部消炎杀菌作用，也可给予性激素类药物。目前研制的中药阴道泡腾片主要是起局部消炎杀菌作用。具有局部刺激性的药物，不得制成阴道片。阴道泡腾片比普通阴道片和一些阴道栓崩解速度快，同时产生大量的泡沫增加了药物与阴道、宫颈黏膜的皱褶部位的接触，有利于药物的吸收，充分发挥药物的疗效。 3．3．1参翁泡腾片张学顺等用中药材的60％乙醇提取物，以碳酸氢钠和己二酸为泡腾崩解剂制成的阴道用异形片。 3．3．2鱼腥草泡腾片徐海霖等用目前已有合成的鱼腥草紊采用酸、碱分开制粒的湿法制粒方法制成阴道泡腾片。泡腾片产生大量泡沫增加鱼腥草素与阴道的接触，发挥其治疗作用。 3．3．3妇炎康泡腾片 盛祖荣等用中药浸膏、含挥发性成分的药物细粉及泡腾崩解剂制成阴道泡腾片。增加了药物与阴道和宫颈黏膜的接触，使药物能渗入黏膜皱襞，从而充分发挥药物的作用。 4讨论 制备泡腾片的方法有多种，一种药物常可用几种方法，但在实际应用时应综合考虑药物的性质、赋形剂的来源与成本以及工艺制作的简便性等。虽然中药提取物性质多样，可以制备成泡腾片的品种还是很多的，但目前研究成型能够进行大生产的品种很少。与西药(包括国外)相比中药泡腾片无论在品种数量还是制备工艺与质量上都有很大差距。这意味着在中药泡腾片工艺改进与研究方面医药工作者还需要做许多工作。

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