处方前设计与新药质量关系初探

新药开发的目的是制备含量均一、质量稳定和有效的制剂，现阶段应用新工艺技术，创制新剂型，已成为热门话题。研发市场需要的高效、低毒和剂量小的新制剂，也成为当务之急。由于中药多来自植物、动物和矿物，在提取、制备和贮藏过程中存在着相变过程和不稳定性，有效物质或分散相在分散介质中可形成包括真溶液、胶体溶液、混悬液或乳浊液等 (其中两种以上体系)共存的复杂分散系统，或为混合分散体系的液体药剂，或为微粒分散体系的固体、半固体药剂。中药的物质基础是基于中药组合成分，产生一种或几种单味药所不具备的效能，这又是中药及其复方制剂的最大特点，中药治疗有效性的关键和优势所在。 基于上述，研发中药新药时，将合理的处方、工艺设计与质量紧密挂钩显得十分重要。 一、以中药药性理论为指导，精炼处方 为了确保中药新药质量，首先应该树立以中医药理论为指导，质量为上的指导思想。只有采用科学合理的处方和工艺，才能保证制剂质量。按照中医师临床用药习惯，临床经验方一般药味较多，如果按照原方制成制剂，只能停留于医院制剂水平。遵循中医药性和组方理论，理法方药，探讨用较少的药味，制成疗效高、剂量小的新制剂，是在中医药理论指导下，确保制剂质量的前提。 1．对症下药，精简处方 将药性理论与临床用途结合起来，这是取舍大复方的前提。临床方比较大的原因在于，在治疗主证的同时，还考虑辅证和调理等因素，这是个体化施治方案的特点，不适于成药。研制中药新制剂，必须对症下药，由临床经验方而来，还应以君臣佐使理法方药，才能“调兵遣将”，有的放矢。因此，遵循中医药性和组方理论，理法方药，也是中药新制剂与天然药物制剂的区别之处。这样组成的方药，就会比较精炼。 中药和天然药物属同一范畴。但是中药有独特的中医药理论体系和使用形式。例如按照传统分类方法，中药分为上、中、下三品。《神农本草经》：上品是延年益寿药，中品是防病补虚药，下品是治病愈疾的药物，多有毒性。明代李时珍将药物分为水、火、土、石、草、谷、菜、果、木、器、虫、鳞、介、禽、兽、人等16部，按照生态及性质分为60类；并尽量把亲缘相近或相同科属的植物排列在一起(《本草纲目》)。现代中药学的分类，系将药物按功能分为解毒药、清热药、理气药、活血化瘀药等。药用植物学分类，系将中药按药用部位分为根类、叶类、花类、皮类等。而中草药化学则按有效成分分类，如含生物碱的中草药、含挥发油的中草药、含苷类的中草药等。研发中药新药时，应综合这些分类方法，掌握药性理论，抓住药物的共性和个性，科学的理法方药。 2．遵循药性理论，合理选药 中药药性理论，包括性、味、归经、升降沉浮及有毒、无毒等。性、味即四气(寒、热、温、凉)和五味(辛、甘、酸、苦、咸)。认识各种药物的共性和个性，以及基本用药规律，如“寒者热之，热者寒之”，平性药一般有温补性能等，已成为药剂工作者遵循的理论和选方药的基点。 按照君臣佐使来“调兵遣将“，就不致于眉毛胡子一把抓，药味会减少一些。但是还需结合药物物理、化学性质和现代研究成果，方能确定处方中药味。 3．结合现代研究成果，取舍药用部位 现代研究成果和手段，已使很多中药和天然药物的有效部位更加明确。抓住药材药用部位的共性，如根茎类(富含生物碱、各种苷类等生物活性成分)、叶类(富含三萜皂苷类)、花类(富含挥发油、黄酮苷类)、皮类(富含黄酮类、蒽醌类)、种子类(富含脂肪油、鞣质等)；研究药材药用部位的个性，例如相同的药用部位，由于来源于不同科属种植物体，成分和作用不尽相同；充分引用现代研究成果，结合临床该病症的病因病机和治疗环节特点，以及药物理化性质、药源、价格、工艺等诸因素，药剂师与中医师共同修订处方，才能制定出一个合理的处方，才能为确保制剂质量和疗效提供保障。 二、设计先进合理的制备工艺，引进新技术新设备 设计先进合理的制剂工艺，首先要强调制剂工艺的合理性并达到以下目的： (1)去除或降低药物的毒性、烈性或不良反应，可通过炮制 (炒、炙、煅、煨、煮、蒸、淬、潭、发酵、制霜等法制)或直接购置炮制品： (2)保留有效部位，去除无效成分和杂质，以确保疗效和减小剂量，有时可以直接购买符合药典标准的提取物； (3)便于成型、服用、生产、贮藏和运输； (4)保证药剂均匀稳定，质量可控。 制剂前处理过程的单元操作包括粉碎与筛析，提取与分离(包括渗透、滤过、吸附、离心等)，混合、浓缩和干燥等。有时还涉及凝聚、蒸发和结晶等有关技术。不能一味强调应用新工艺技术而忽略工艺的合理性，例如精制、提纯时脱离了中医药理论和临床经验，指标性成分含量虽高，但制剂质量却不能保证。应用新技术的同时也要注意其科学合理性。 1．粉碎过程的质量问题 粉碎是中药前处理过程中的首要环节。通过粉碎，可增加药物的表面积，促进药物的溶解与吸收，加速药材中有效成分的浸出。传统的粉碎方法由于受粉碎条件的制约，存在着如下问题： (1)粉碎粒度。 一般只能达到20-120目，不能破坏细胞结构，药材中有效成分的释放和溶出需要穿过细胞膜； (2)温度。 粉碎过程由于受机械热能影响，温度可达80℃以上，对虫类药或蛋白质类有效成份化学性质的稳定性会造成负面影响； (3)粒度差异。 同部位药材的粉碎难易程度不同，粒度差异而引起混合不均匀的现象，影响产品质量的均一性。 按照物体变形的物理化学特点，冲击瞬间出现的最高能量状态称为摩擦等离子态或摩擦等离子体(triboplasma)，由冲击区升华的晶格组元可以证实在该处的瞬时温度可达到100℃以上。由此产生了有关摩擦等离子态的能量耗散理论。即，粉碎过程可能发生的物理化学过程为等离子态产物的复合、位错的传播、断裂过程、声子传播等，故而粉碎过程同时会使聚集态的物质在机械能作用下，发生包括碳酸盐的分解与化合、氧化还原反应、微量分析中的发色反应等。 为此，提倡应用低温或超微细粉化技术，可以达到以下的效果： (1)药材粉碎粒度细、破壁率高； (2)提高粉末的均一性，保证了产品的质量； (3)采用低温粉碎措施，粉碎过程快，利于药材保质； (4)粉碎效率高，实现全密闭操作，损失率低，无粉尘飞扬。 目前超微粉碎技术已与计算机集成技术有机结合起来，可依据生产工艺设计最优系统控制软件，使生产技术参数处于最佳状态，具有状态自检、功能预置、参数设置、浏览显示、打印结果、故障报警等功能，生产过程实现自动化。该技术也称为“中药组合微细化技术”，也是中药材实现微细化粉碎的理想加工系统。但是，超微粉碎法并不是通用方法，比较适于贵重药、动物药的粉碎；一般药材用传统的方法可以解决粉碎问题，而且还降低成本。 2．提取过程的质量问题 中药材普遍存在的成分，其组成大致可分为以下三类： (1)小分子物质。 包括生物碱、黄酮或氨基酸等有效成分，以及糖类成分； (2)高分子物质。 包括淀粉、菊糖、树胶、黏液质、纤维素等； (3)油类物质。 包括挥发油或脂肪油等。 大分子物质除少数黏液质、鞣质和蛋白质具有医疗作用外，大多数固体微粒均可作为杂质除去。由于高分子物质加热可形成糊状或胶体的溶液，溶胶微粒表面有很薄的双电层结构，这种双电层结构有助于溶胶的稳定性，给除去杂质带来了不便。此外，油类物质呈微滴分散，和高分子物质在具有表面活性物质的作用下产生了乳化作用。其作用机制如下： (1)具有表面活性的单种物质在油水界面形成单层膜 (monolayer film)，明显降低界面张力或界面能，可能形成乳浊液型非均相分散体系。 (2)天然或合成的高分子化合物在油水界面形成高分子膜 (high—molecularfilm)，阻止了乳滴的聚集合并。 (3)两种或两种以上的表面活性物质(液体或固体)组成密集的复合凝聚膜(complex condensed film)，以此界面膜阻止乳滴的聚集合并。 中药材成分复杂，受不同制剂工艺的影响，形成混合分散体系的液体药剂后，热力学和动力学方面均存在着产生聚集、沉降、分相等不稳定性因素。其稳定性与温度、光纤、电解质、重力等因素有关。为此，选择科学合理的制剂工艺尤显重要。目前尝试用大孔吸附树脂吸附除杂或超滤法富集有效成分等方法。近年来，无机陶瓷膜分离技术因能很好解决膜通量和再生问题，均已受到制药行业的关注。其他浸提新方法、新技术，如超临界流体萃取法、半仿生提取法、酶法提取等可适于各类中药的提取。 超临界流体萃取(sFE)法是利用超临界状态下的流体为萃取剂，从液体或固体中萃取药材中有效成分并进行分离的方法。超临界流体(sCF)是温度与压力均在其临界点之上的流体，性质介于气体和液体之间，有与液体相接近的密度，与气体相接近的黏度及高扩散系数，故具有很高的溶解能力及良好流动、传递性能，可取代传统的有毒、易燃、易挥发的有机溶剂，是目前药剂界公认的具有环境友好和有效的药物制取过程。较适用于亲脂性、分子量较小物质的萃取，例如挥发油、生物碱、黄酮、有机酚酸、苷类、萜类以及天然色素等成分。采用超临界流体还可将溶液制成分散体。 但是，上述各种新技术方法各有适宜性，应以保留有效成分，确保质量为前提，从而选择科学合理的新工艺技术，以有效成分或药效学指标作为提取和成型工艺的质量评价指标，这是必要的技术手段。提倡创新，提倡新思维、推广新方法，推陈出新，是创制中药复方新制剂的思想路线。

(如果您认为转载内容侵犯了您的权益，请及时联系我们，本网站将在收到信息核实后24小时内删除相关内容。)