中药分散片研究进展

分散片(dispersible tablets)是指在水中能迅速崩解均匀分散的片剂，中药分散片就是以中药提取物、中药原粉或精制中间体为原料，加上适宜辅料制成的，能在水中迅速崩解均匀分散的片剂。 分散片是近年来才开发的新剂型，目前国外已上市的分散片品种有10多个，国内至今已批准分散片28种，但其中只有一个中药品种。目前文献报道的中药分散片有绞股蓝总苷分散片、黄心分散片、黄芩清肺分散片、葛根黄豆苷元分散片；感冒灵分散片及麝香保心分散片。本文就近年来中药分散片理论基础及应用方面的研究进展作一综述，希望能对中药分散片新品种的研究开发有所裨益。 1中药分散片的特点 1．1崩解、溶出、吸收快，生物利用度高 中药分散片在(20±1)℃水中3min内完全崩解，大大提高了药物的生物利用度。如麝香保心分散片中冰片和人参皂苷溶出的t50值分别为1．90和0．70min，而麝香保心丸中冰片和人参皂苷溶出的t50值分别为14．8和9．30min，认为麝香保心分散片中指标成分的溶出速率明显高于丸剂。 1．2服用方便 分散片可加水分散后口服，也可将分散片含于口中吮服或吞服，因而服用十分方便，尤其适合于老、幼和吞服困难的患者。 1．3制备工艺简单 可同普通片剂，对生产条件无特殊要求。 2中药分散片的制备 中药分散片的制备包括如下三个关键因素。 2．1原料药在处方中的比例 由于分散片需要添加崩解性能较好的崩解剂、溶胀性辅料及其它一些填充剂，以保证片剂能迅速崩解，溶出。因此中药原料药在处方中所占的比例不能过高，一般在50％以下为宜，以留下足够的空间使用辅料，这一点是中药分散片与西药分散片显著不同的地方。因此，要加强中药提取精制工艺的研究，采取新工艺、新技术，最大限度地去除杂质，保存有效成分，从而为后续制剂工艺创造有利条件。 2．2选择适宜的辅料 随着新型药剂辅料的不断发展，一些性能优越的崩解剂、粘合剂及填充剂不断浦现出来，极大地促进了中药分散片的研究开发。 陈燕军等比较了几种常用崩解剂与填充剂在中药分散片应用中的性能。以抗张强度与崩解时间为指标，比较了两种填充剂(乳糖、硫酸钙)的压片成形性能以及对崩解的影响；以黄芩提取物、大黄提取物及栀子提取物为模型药物，比较了5种崩解剂(低取代羟丙基纤维素，羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠)的崩解性能。结果发现乳糖的压缩成形性较好，而硫酸钙则更利于崩解；认为以黄芩提取物制备分散片宜选用微晶纤维素或交联聚乙烯吡咯烷酮作为崩解剂，以大黄提取物制备分散片除微晶纤维素以外其余4种均可作为崩解剂，而以栀子提取物制备分散片则应考虑几种崩解剂联合应用或降低分散片中提取物比例，现将中药分散片中常用辅料简介如下。 2．2．1崩解剂 交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基淀粉钠(CCMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(CCMC—Na)上述3种崩解剂被称为“超级崩解剂”，具有强的吸水膨胀性，有优良的崩解性能。它们都具有纤维状结构，即使在含量很低时．也可发生毛细管作用，促使片剂崩解；此外，这3种物质，堆密度小，比表面积大，流动性好，在处方中易于均匀分散。通常用量在4％～8％，用量过多反而会延长片剂的崩解时间，常加微晶纤维素(MCC)作为辅助崩解剂。 低取代羟丙基纤维素(L-HPC)：是一种较新型的辅料，它兼具有粘合和崩解作用，作粘合剂，可使片剂易于成形并增加片剂的硬度；崩解差的片剂本品可加速其崩解和增加崩解后分散的细度，从而提高药物的溶出速率和生物利用度，常用量为2％～5％。 表面活性剂：表面活性剂能降低表面张力，增加主药与水之间的亲和力，使水分子易于透进片剂内部，使分散片溶胀、分散。常用的表面活性剂包括吐温80、溴化十六烷基三甲铵、十二烷基硫酸钠、硬脂醇磺酸酯等，表面活性剂选择不当或用量不合适时亦可能影响片剂的崩解。 中药分散片的崩解度与崩解剂的性能、用量与用法密切相关。一般来说，崩解剂联用效果优于单用，外加>内、外加 >内加，但外加的辅料不宜过多，否则有可能影响片剂的硬度和脆碎度。 2．2．2溶胀性辅料 目前，分散片使用的溶胀性辅料有瓜耳胶、苍耳胶、黄原胶、果胶、藻酸盐、葡聚糖、预胶化淀粉、多糖类及羧甲基纤维素钙(CMC-Ca)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)等亲水性高分子化合物。 2．2．3填充剂 乳糖：是一种优良的填充剂，在压片过程即使压力稍有变化，也不至于影响片剂的硬度，片重差异变化小，较少出现粘冲、脱片等现象。成品光洁美观，有良好的药物溶出速率。中药分散片中如果原料药粘性较差，可考虑使用乳糖作填充剂。但粘性较强的原料药不宜使用乳糖，因其有可能影响崩解度。 硫酸钙(二水物)：不溶于水，无引湿性，对油类有极强的吸附能力，可广泛用作对水敏感的药物填充剂，中药分散片中如原料药的粘性较强，可考虑使用硫酸钙作填充剂。 其它如山梨醇、微晶纤维素、甘露醇，麦芽糊精等，均可考虑使用。 2．2．4粘合剂 聚乙烯吡咯烷酮(PVP)：片剂常用的规格为K30，广泛用作片剂粘合剂、崩解剂，对于湿热敏感的药物，可用PVP-K30的乙醇溶液制粒，可避免水分的影响，在较低温度下干燥。对于疏水性药物，可用PVP-K30的水溶液作粘合剂，不但易于润湿，并且能使疏水性药物颗粒表面变为亲水性，有利于片剂的崩解和药物的溶出。 其它如羟丙基甲基纤维素(HPMC)等，一般不宜采用淀粉浆作粘合剂。 2．2．5其它 微粉硅胶广泛用于含中药浸膏片，在制粒压片或粉末直接压片工艺中，加入适量微粉硅胶可有效改善颗粒或粉末的流动性，同时硅胶表面的硅醇基吸附药物后能显著提高难溶性药物的崩解与溶出速率。但加入过多有可能延缓某些药物的溶出，通常用量在0．5％～1％左右。此外为促进分散片的崩解，避免溶胀性辅料溶胀太快，控制片剂遇水分散后药物的溶出速度，常在分散片中加入以下附加剂：如氯化钠、柠檬酸、碳酸氢钠、山梨醇等。 在中药分散片的研制过程中，应根据中药提取物的理化性质及临床用量来选择不同的崩解剂和填充剂及其用量，做到既能使片剂良好成型，又能快速崩解、溶出，同时具有较好的外观、口感和稳定性。 2．3控制原辅料的粒度 根据分散片的特点，原辅料粒度是控制中药分散片质量的关键因素之一。分散片的原辅料在作成制剂前，应最好经过微粉化。据报道，复方磺胺甲嚼唑分散片在制备工艺中，将药物粉碎成粒径为40ffm的细粒，压片后，置水中不到1min即完全崩解，溶出时间不超过15min。此外将难溶性药物与亲水性辅料共研，能增加粉粒表面的润湿性，也可促进药物的溶出。 3 中药分散片制备过程中应该注意的问题 3．1原辅料的水含量 多数崩解剂能吸收数倍于自重的水分而加速分散片的崩解，因此制备分散片前应对原辅料充分干燥以保持其崩解性能。 3．2粘舍剂的溶剂 研究表明，以PVP-K30为粘合剂，随着溶剂含醇量的增加，片剂的崩解时间逐渐延长，以水作粘合剂则崩解时间明显缩短。 3．3湿法制粒的粒度 研究表明，随着颗粒粒径的减少，崩解时间逐渐加快，但筛孔过小不利于制粒过程，以30目筛为宜。 3．4 压片力 压片压力的大小影响片剂的孔隙率，因而会影响片剂的崩解与药物的溶出。一般情况下，压力增大，片剂的孔隙率减小，崩解时间延长，溶出速度减小，因此在中药分散片的研制过程中，应通过实验找出最佳压力范围，从而获得较快的溶出速度。 4 中药分散片研制中新工艺与新技术的应用 4．1固体分散技术 固体分散体是将难溶药物制成高速高效制剂的一种药物制剂新技术，固体分散物能明显提高药物的体外溶出速率。 黄绮红等在葛根黄豆苷元分散片的制备过程中，以葛根黄豆苷元为原料，与聚维酮按1：8的比例制成固体分散体，然后加入氯化钠、硬脂酸镁、气相硅胶适量，混匀后直接压片，得葛根黄豆苷元分散片。与葛根黄豆苷元普通片(葛根黄豆苷元原料与淀粉、微晶纤维素混匀，以PVP-K30作粘合剂，湿法制粒，加入硬脂酸镁适量，混匀，压片)比较，溶出度大大提高。 4．2包衣微丸技术 将CMC-Na，HPMC，HPC等亲水性高分子溶于有机溶剂或溶于水，形成胶乳对药物粉粒包衣，用包衣小丸骨架片相似的制备工艺，制成包衣控释微丸分散片。由于包衣控释微丸口服后很少受消化道输送食物节律(尤其是幽门的启闭)的影响，药物在胃肠道表面的面积增大，提高了药物的生物利用度，减少或消除了局部的刺激性，掩盖了某些药物的不良味觉。片剂遇水分散后，药物溶出速率得到了控制。 李瑞明等在感冒灵分散片的研制中，将中药稠膏加适量MCC制成软材，挤压过筛成短圆条，制丸，包衣，与其它原辅料混匀，压片。较好地解决了这种颗粒遇水发粘影响崩解的问题，同时处方中加入的MCC塑性较强，可分隔中药颗粒，使其不会在受压过程中破坏衣膜。 4．3压制包衣技术 由于大多数中药原料药、提取物或精制中间体的颜色可 能较深，并具有一定的引湿性，同时还需防止某些药物制片后升华或重结晶，因此需要采用包衣技术加以解决。但是，包衣层极有可能延缓分散片的崩解，使其达不到质量要求。采用压制包衣技术，将含药片心包裹在包衣层内，可望制成质优崩解快的分散片。文献报道了一种包衣层的配方： PVPP 19．5％ MCC 69．0％ 微粉硅胶 0．5％ 硬脂酸镁 1．O％ 直接压片用乳糖10．O％ 应该指出的是，压制包衣需要复杂的设备和工艺调节，才能确保产品质量的稳定，这一缺点有可能限制它的应用。 4．4其它技术的应用 专利文献还介绍了一种制备分散片的新工艺，在处方中添加一定量沸点-35℃～50℃的液状卤代烃，使易于压成形，可防止采用普通压片机粘附冲模，且不需普通润滑剂，该挥发性卤代烃在室温、稍加热或压力小的情况下逸失缓慢，不溶于(或极少溶于)且不吸附处方成分，呈惰性，受压出片后逸失。 5质量标准研究 溶出度 中国药典2000版首次收载了分散片这一新剂型，指出分散片应进行溶出度检查并符合溶出度检查法的有关规定。这是因为在分散片的处方中，若辅料使用不当，虽然崩解速度很快，但药物溶出却不一定理想。因此，在中药分散片质量标准的各项研究工作中，一定要对溶出度进行详细的研究和周密的考察。 英国药典1980年、1988年和1993年版对分散片作了如下规定： 5．1崩解时限除个别规定外，按片剂和胶囊崩解时限检查法检查，在19～21℃水中应于3min内完全崩解。 5．2分散均匀性将分散片两片置于lOOmL水中，搅拌使分散完全，分散粒子应能全部通过710vm(约26目工业用筛)孔径的筛网。 6中药分散片存在的问题和解决办法 分散片这一剂型主要适用于需要快速起效和有生物利用度问题的药物，不适用于毒副作用较大、安全系数较低的药物。因此这类剂型开发应该是有选择的，不是所有普通片剂都能改成分散片。 由于传统生产工艺的落后，大多数中药的服用剂量较大，尽管分散片这一剂型允许规格较大，可分散于水中后服用，但如此体现不了分散片的特点和优势。因此，应该加强传统中药提取精制工艺的研究，充分利用新技术、新方法，如大孔树脂吸附技术，澄清技术，超滤技术，高速离心技术等，以减少服药剂量，为后续制剂工艺创造有利条件。尤其应注意加强中药有效部位的研究，因为中药有效部位既符合中医药的基本理论和临床实际，体现了祖国传统医药的特色和优势，又能有效地减少剂量，提高新药研制质量和克服低水平重复，推动中药现代化。 中药分散片的口感多不佳，可采用微丸包衣技术、包合技术及添加矫味剂、矫臭剂等加以解决。 此外，中药分散片需要添加一些性能比较好的崩解剂，填充剂等，因此生产成本相对较高。 7中药分散片的研究展望 分散片这一新型片剂因具有服用方便，吸收快，生物利用度高而具有良好的发展前景。 尽管中药分散片的研究尚处于起步阶段，无论在数量上还是在品种方面都不及国外的整体水平，但随着新的药用辅料的不断发现和药物制剂技术的发展，中药分散片可望得到更快发展，从而实现传统中药现代化，为人类健康服务。

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