中医药免疫调节治疗恶性肿瘤研究进展

中医学认为，肿瘤的形成是机体正气不足而后邪气踞之所致，并且正气虚伴随着肿瘤的发生发展及治疗和预后的全过程。扶正培本是中医药防治肿瘤的基本法则，而最突出的就是提高患者的免疫功能。近年来，中医从调节机体免疫功能出发，在治疗恶性肿瘤方面取得了良好疗效，笔者现就近几年此方面的文献作一综述。 1 中药复方 中药复方抗肿瘤免疫实验研究是近年研究的热点，免疫指标仍围绕淋巴细胞增殖能力，自然杀伤细胞的活性和LAK细胞回输实验。张氏等通过动物实验观察到，凯息平口服液能增强荷瘤鼠的T、B淋巴细胞增殖能力，对自然杀伤细胞的活性也有明显的促进作用，同时，明显增强腹腔巨噬细胞的吞噬活性。应氏等用河车大造胶囊观察其对荷瘤小鼠免疫状态的影响，结果表明，Lewis肺癌用河车大造丸组较对照组 NK细胞、T淋巴细胞明显升高，免疫复合物明显下降。韦氏等用海参猴桃液辅以少量rIL-2激活的LAK细胞，与单独激活的LAK细胞回输家兔组比较，二者对T细胞亚群的调节具有相似的影响作用，说明海参猴桃液能协调少量的rIL-2刺激机体免疫系统，增强机体的细胞免疫功能。古氏等Ⅲ观察化岩胶囊对S180荷瘤小鼠单核吞噬细胞功能和淋巴细胞转化的影响，结果化岩胶囊低、中、高剂量组均可提高淋巴细胞转化率，以中剂量为好。 复方抗肿瘤免疫实验研究另一个热点是围绕细胞因子，包括肿瘤坏死因子(TNF)、IL-2和2-5腺苷酸合成酶(2—5AS)。冯氏等用胃癌细胞株及结肠癌细胞株分别制成荷瘤小鼠动物模型，连续服用扶正中药组方，15 d后进行2-5AS、 TNF和IL-2测定。结果发现，中药确有提高荷瘤小鼠机体免疫功能作用，特别是与化疗药物合用，能减少化疗引起的免疫功能下降。陈氏观察琼玉膏对实验性肺癌小鼠化疗致免疫抑制的IL一2及TNF含量影响，结果空白对照组与联合组(顺铂+琼玉膏)的荷瘤小鼠血清TNF、IL-2含量均显著高于化疗组，认为琼玉膏对实验性肺癌小鼠化疗所致的免疫抑制可能有明显的解除作用。李氏等研究参杞合剂对小鼠腹水型肝癌免疫功能的影响，实验表明，参杞合剂能使荷瘤小鼠血清 IL-2、TNF-2含量明显升高，说明参杞合剂不仅能诱导NK／M细胞的激活，还能诱导产生多种细胞因子，对免疫系统具有正向调节作用。 中药复方抗肿瘤红细胞免疫功能引起人们的重视。闰氏等建立荷实体型肝癌(H22)小鼠模型，观察经癌肿宁治疗对其肿瘤红细胞免疫的影响，结果发现，癌肿宁可显著提高荷瘤红细胞免疫功能，其高、低剂量组的3个肿瘤红细胞花环率 (ETER、ATER、DTER)均显著高于模型组和阳性对照组。 中医药防治肿瘤以复方为主，抗肿瘤免疫临床研究以细胞免疫为主，普遍涉及T细胞亚群cD3、CD4、CD8和CD4／CD8比值，NK细胞活性，sIL -2R水平，这和临床免疫的发展有关。也有涉及体液免疫方面的。匡氏等用瑞香抗癌方治疗肿瘤患者化疗后免疫功能低下30例，结果体液免疫功能障碍治愈 19例，好转5例，有效6例，总有效率80％；细胞免疫功能障碍治愈14例，好转14例，无效2例，总有效率93％。丁氏用参附注射液加化疗治疗晚期肺癌患者30例，发现参附注射液组红细胞免疫功能高于治疗前，cD4和CD4／cD8比值升高，而单用化疗药红细胞免疫功能变化无明显差异，cD3、cD4比率和CD4／CD8比值均降低，证明参附注射液对化疗药的增效减毒作用与其改善患者低下的细胞免疫功能有密切关系。韩氏等用理冲生髓饮观察其对卵巢上皮癌患者免疫状态的影响，结果理冲生髓组CD4、CD4／CD8比值较化疗前上升，显示其免疫增强作用；明显提高NK细胞活性，对NK细胞起保护作用。理冲生髓饮组IgM、IgA含量明显增加，sIL-2R水平下降，反映了其可使B细胞功能增强，体液免疫恢复。吴氏用扶正抗癌汤治疗晚期消化道肿瘤患者38例，结果能使 CD4／cD8比值、NK细胞活力水平提高，从而增强晚期消化道肿瘤患者的免疫功能。倪氏等用平消胶囊配合化疗治疗晚期肿瘤患者55例，发现平消胶囊+化疗组CD3、CD4、CD8NK细胞等免疫指标有不同程度的提高。蒋氏对32例行介入治疗后免疫功能低下的中晚期肝癌患者予四君子汤为主的健脾方治疗，治疗前患者的NK细胞、CD3、CD4及CD4／cD8、LBT均处于低水平状态，治疗后各项免疫功能指标值有所提升。史氏等研究参麦注射液对晚期原发性肝癌患者细胞免疫功能的影响，治疗前sIL-2R、CDs显著高于正常对照组，CD4水平明显低于正常对照组；治疗后血清sIL-2R及CD8较治疗前显著降低，CD4水平明显升高，且治疗后CD4、CD8、sIL-2R水平与正常对照组比较无明显差异。李氏等用冻干蜂王浆胶囊予30例肿瘤患者化疗的同时服用，患者的免疫功能经流式细胞仪检测提示，CD3、CD4、CD4／CD8、CD15治疗后较前均有升高，CD8、NK较前稍有下降，与对照组有明显差异。 李氏等观察养胃抗瘤冲剂对胃癌患者外周血T淋巴细胞rDNA转录活性和凋亡相关蛋白(Fas／FasL)变化的影响，结果胃癌患者外周血T淋巴细胞rDNA转录活性明显降低，凋亡相关蛋白Fas表达升高，养胃抗瘤冲剂治疗后外周血T淋巴细胞的Ag—NORS升高，Fas表达降低，与治疗前比较差异显著。孙氏等对19例慢粒白血病患者使用慢百灵胶囊，对治疗前后有关红细胞免疫功能变化进行研究，经治疗，低下的 RC3bR(红细胞C3b受体花环率)、RNCR(红细胞肿瘤花环率)、 RFER(红细胞免疫粘附促进率)均有一定程度的恢复，增高的 RFIR(红细胞免疫粘附抑制率)也有下降趋势。显示红细胞免疫功能有所恢复，说明慢百灵胶囊对红细胞免疫功能具有调节作用。 从文献资料看，提高免疫功能的中药多为补益扶正之类，证实扶正固本法同增强免疫功能的理论是一脉相承的，而应用祛邪药物以提高免疫功能的报道相对较少。但也有报道，用自制892号药液对荷癌小鼠的脾细胞，NK细胞活性，IL-2活性和血清TNF含量均有不同程度的提高作用，说明该药液具有提高荷瘤小鼠免疫功能的作用。此为抗肿瘤中药的研究提供了新的思路。 2单味中药及中药提取物 要深入研究中药抗肿瘤免疫的机理，人们仍继续对单味中药及中药提取物进行实验研究，免疫指标包括免疫器官、巨噬细胞吞噬功能和细胞因子等，有效成分主要仍为多糖。朱氏等从金针菇实体中提取金针菇多糖(FvP)，观察其对小鼠免疫器官、外周血白细胞及腹腔巨噬细胞吞噬功能的影响。结果发现，FVP1能使小鼠脾脏增重，提高小鼠外周淋巴细胞数及荷瘤小鼠外周血白细胞淋巴细胞数，促进小鼠巨噬细胞的吞噬功能，从而发挥其抗肿瘤免疫调节作用。陈氏等观察松针提取液对小鼠移植性肿瘤、实体瘤及免疫功能的影响，发现松针提取液对由环磷酰胺引起的胸腺脾指数减轻有明显抑制作用。张氏发现商陆多糖能激活小鼠腹腔巨噬细胞，并增强其产生TNF作用，使TNF活性呈剂量依赖性增强。 单味中药抗肿瘤免疫临床研究也是以细胞免疫为主，除 T细胞亚群、NK细胞活性、sIL一2R水平外，较多涉及红细胞免疫功能的研究。鲁氏等使用活力胶囊配合300例肿瘤患者放疗化疗，结果活力胶囊配合放疗可不同程度地提高患者NK细胞及CD3、CD4活性、CD4／CD8比值，从而提高T细胞亚群的活性，增强患者的免疫功能。宋氏等发现黄芪能增强T细胞表面CD3、CD4的表达，对辅助T细胞有明显刺激作用，而对抑制T细胞则无刺激作用。观察组治疗后，CabR升高，RBC—RICR(红细胞表面免疫复合物)降低，说明病人红细胞 C3b受体活性增强，免疫粘附功能增强，且吞噬细胞对CIC的清除加强，与红细胞结合的CIC减少。香菇多糖是从香菇子实体中提取纯化的高分子葡聚糖，胡氏等副用红细胞Cab受体花环试验(RBc—C3bRR)、红细胞免疫复合物花环试验(RBC-ICR)检测32例胃癌化疗患者化疗前后红细胞免疫功能，并行香菇多糖分组对照比较，结果32例患者化疗前RBC-CabRR显著低于正常对照组，RBC-ICR显著高于正常对照组，化疗后配合使用香菇多糖组，RBC—C3bRR较治疗前升高，RBC—ICR较治疗前下降。 单味中药抗肿瘤免疫临床研究的热点是围绕细胞因子，包括TNF、IL一6、IL-2及过继免疫治疗。王氏等研究黄芪提取物(AME)对人外周血免疫细胞功能的调节作用，发现AMZ能促进外周血单个核细胞(PBAM)没有促增殖作用，却可提高其产生TNF和IL-6，以及促进其对肿瘤细胞的吞噬作用，因此，AME对T、B和单核细胞都有免疫增强作用。陈氏等从癌症患者恶性胸水中分离获取TIL和自体瘤细胞，观察丹参注射液对TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)体外长期存活扩增及抗肿瘤作用的影响，结果发现丹参注射液可明显促进TIL的体外扩增及抗肿瘤作用，丹参组的抑瘤作用与IL-2组相近，可作为TIL的中药促进剂来代替IL-2。 3述评与展望 在抗肿瘤免疫治疗中细胞免疫起着重要作用。近几年，许多学者对中医药免疫调节治疗恶性肿瘤方面做了大量的临床和实验研究，主要围绕着提高细胞免疫，研究多涉及NK细胞、T细胞亚群、细胞因子等方面，红细胞免疫功能方面多集中于花环试验检测ECRl活性，对于肿瘤红细胞免疫，如 NKEF、ECRl基因组密度多态性分析、细胞凋亡等较少。总体都是非特异免疫调节作用，所以特异性差，相对于西药免疫增强剂，其作用也较弱。但是，由于中医药多靶位、多部位的作用特点，不仅提高机体细胞免疫，而且具有诱生干扰素、提高细胞因子、提高体液免疫等作用，还可抑瘤、抗感染、改善恶液质、提高食欲等，这也有利于机体免疫功能的恢复。因此，中医药有着不可替代的优势和巨大潜力。 中医药抗肿瘤免疫调节作用已经得到公认，但是，多数学者仍为某一水平或环节上较为终末性指标的研究或描述，如淋巴细胞增殖能力、Ig、T细胞数和NK细胞。抗肿瘤免疫研究现已发展到细胞分子、基因水平，并着眼于机体各个系统间的相互作用以及相关因子的相互调节作用研究，因此，中医药需运用免疫学新技术，基础研究要深层次，多学科联合攻关。评估中医药抗肿瘤免疫调节的疗效，需要多中心、双盲、随机、大样本的病例观察结果来说明才更具有说服力。 在抗肿瘤治疗领域，除了考虑对肿瘤的局部疗效外，近年对于改善患者生存质量、带瘤生存、延长生存期尤为重视。由于中医药的疗效广泛，毒副作用小，对肿瘤患者免疫调节作用具有明显的优势。但是，目前中医药抗肿瘤免疫调节和患者生存质量及延长生存期的相关性研究较为薄弱。近几年，中医药从调节免疫功能出发，配合化疗可起增效减毒作用，并改善患者低下的免疫功能，证明中医药的基础理论与免疫理论相一致。中医的扶正固本法、活血化瘀法、清热解毒法以及相关药物对人体免疫功能具有一定影响，能改善临床症状和生存质量，提高生存率，对化疗增效减毒，预防肿瘤复发和转移，在恶性肿瘤的治疗中发挥着重要作用。

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