中药治疗肺纤维化的研究进展

肺纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是一组病冈各异，以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱，最终导致肺间质纤维化为特征的丧现相似的疾病谱，是多种弥漫性肺问质疾病的一种病理改变，是对损伤的过度修复。其病理过程大致分为3个阶段：首先是致病因子对血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的弥漫性损害，启动炎症／免疫反应；二是多种炎症细胞参与．释放各种细胞冈子和炎性介质，扩大组织损伤并引起间质增生；第三步是成纤维细胞、内皮细胞迁移、增殖，以及胶原和其他细胞外基质的代谢紊乱，以反馈方式使炎性损伤和增生反应加重，最终导致正常功能组织被取代和改建。实际上这 3个过程同时存在，互相促进。临床上目前对PF缺乏有效的治疗手段，并且许多治疗方法有严重的副作用，5年生存率仅为50％。近年来，我国医药工作者在中药治疗及预防PF方面做了大量研究工作，尤其是在PF发生机制方面取得了一些有益的进展。 1 PF的病因及病理机制 1．1 血管内皮细胞、肺泡上皮细胞损伤和PF的启动 在PF形成过程中，血管内皮细胞损伤起关键作用。实验发现血管紧张素转化酶(AcE)、纤维蛋白溶酶原(pLA)、前列环素 (PGI2)、血栓素A2(TXA2)与博莱霉素(BLM)和放射性PF模型后期含量高低平行，当用ACE抑制剂治疗后，随着3项指标的降低，肺胶原含量也相应减少。临床研究显示PF患者的血管细胞可高表达内皮素-l(ET—I)，ET-l有促进细胞有丝分裂作用。肺泡上皮细胞损伤作用致PF的具体机理还不是特别清楚，可能主要是通过两个途径：①肺泡上皮细胞损伤后立即启动炎症／免疫反应，导致肺泡肇质结构的破坏和改建，基质增生过度，引起纤维化病变。已证实肺泡Ⅱ型细胞在白介素-l(IT-1)和肿瘤坏死因子-a (TNF—a)作用下可取代I型细胞直接引起炎症反应，促进PF的发生。②肺泡上皮细胞可以表达成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子-2(IGF-2)、神经细胞生长因子(NGF)等，在致病因子和炎症因子的刺激下高表达，使成纤维细胞增殖及胶原合成增加。 1．2 炎症／免疫系统与PF的关系 急、慢性炎症在PF中同时存在，前者启动了后者，后者又启动了成纤维细胞的增殖和分泌，说明各种炎性细胞在PF的形成过程中分工虽不同，但又密切联系。任何类型的炎性细胞聚集到一定程度都会引起PF发生。①血小板的参与：血小板激活后可以释放多种活性物质(生长因子如PDGF，IGF，TGF等；脂类如花生四烯酸及其衍生物；血管活性物质如组胺，TXA2，PGI等；酶类如蛋白酶、胶原酶等)，它们可以诱导炎症细胞趋化和促进某些细胞增生，从而参与PF的形成。目前认为免疫系统也有可能通过血小板的作用促进纤维形成，而且实验证明在BLM诱导大鼠PF过程中加入抗血小板凝集药可抑制纤维化的形成。②中性粒细胞的参与：对PF患者的肺泡灌洗液细胞总数进行分析，发现中性粒细胞总数明显增高。在PF的进程中，中性粒细胞一方面释放大量的氧自由基，胶原酶和蛋白酶损伤、破坏组织结构；另一方面又通过这些酶及其所释放的白三烯等物质促进单核细胞、成纤维细胞和内皮细胞的迁移，刺激巨噬细胞产生趋化因子，使炎症反应进一步放大。③淋巴细胞的参与：淋巴细胞释放多种淋巴因子和抗体参与免疫，炎症反应在PF形成占有重要位置，但最近的许多研究同时证明PF的形成不完全依赖于免疫细胞的存在。④单核细胞／巨噬细胞的参与：临床上发现，PF患者的肺泡巨噬细胞比正常高2～15倍，组织损伤后，局部成纤维细胞聚集增殖前常有单核／巨噬细胞的积聚，并与PF的程度相一致。单核／巨噬细胞在PF中的作用是多方面的。首先可以通过释放细胞因子及化学活性物质(如IL-1， IL-4，TGF-β等)促进成纤维细胞生长和胶原合成；第二，对免疫巨噬细胞具有调节作用，单核细胞和巨噬细胞活性的高低与血液中免疫复合物的多少直接相关；第三，发挥炎性损伤与炎性细胞趋化作用，巨噬细胞能分泌多种趋化活性因子(如IL一8)释放氧自由基和多种酶损伤肺泡结构。 1. 3 间质成分对PF的促进作用 在PF的形成过程中，基质增多和结构紊乱是各种病理反应的最终结果，近年来的细胞及分子生物学的研究发现，细胞外基质对细胞本身有调控作用。①成纤维细胞的作用：纤维增生和细胞外基质的沉积部分依赖于间质中血管的增生，IL- 8可促进血管增生；②细胞外基质对细胞生长的作用：基质对细胞来说是其生长因子的储存部位，另外也参与细胞的有丝分裂，从而参与影响细胞的增殖与转化。 2 中药复方 目前中药对PF的治疗研究，多集中于动态观察肺组织中脂质过氧化物(LPO)含量、超氧化物歧化酶(sOD)及血浆与肺组织中谷胱甘肽(GSH)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH—PX)及丙二醇的变化，提示中药可能通过提高SOD活性、降低脂质过氧化、减轻氧自由基损伤、抑制胶原沉积、保护肺组织而发挥对PF的防治作用。 血府逐瘀汤(桃仁、红花、当归、生地黄、赤芍、川芎、牛膝、柴胡、枳壳、桔梗、甘草)及在此基础上拟定的肺乐宁(桃仁、丹参、当归、生地黄、赤芍、川芎、柴胡、桔梗、黄芪、粉防己、甘草)对PF具有一定的治疗作用。生脉饮可以提高大鼠支气管肺泡灌洗液(BALF)中GSH含量，提高肺部抗损伤能力，清除有害物质，从而发挥抗PF作用。刘晓滨等以具有益气养阴、活血化瘀功效的肺纤康(桃仁、红花、人参、麦冬、当归、生地黄、赤芍、川芎、牛膝、柴胡、枳壳、桔梗、五味子、甘草)对实验性PF小鼠进行治疗，证实可以通过提高SOD活性而发挥治疗PF的作用，还证实肺纤康能明显抑制B细胞的功能亢进及腹腔巨噬细胞吞噬功能的增强。 宋建平等观察了以乌梢蛇为主要成分的乌蛇散对大鼠PF的影响，结果提示乌蛇散能明显降低大鼠肺系数及肺组织中羟脯氨酸的含量，可减轻其肺泡炎及纤维化程度。乌蛇散可提高肺内 GSH含量，从而有利于清除肺内的自由基的损伤可能是其作用机理之一。 龚婕宁等用养肺活血汤(黄芪、麦冬、沙参、五味子、丹参、鬼见羽等)治疗PF大鼠，证实该方可减轻氧自由基损伤，还证实该方能降低PF大鼠的血液粘度，抑制红细胞变形能力的降低及血小板的凝集，可明显降低血中组胺和肿瘤坏死因子(TNF)的含量。 张纾难等观察了益肺化纤方(黄芪、太子参、麦冬、三七、苏子、牛膝、虎杖、鱼腥草、甘草)对大鼠PF的影响，发现它可通过凋节免疫功能、改善血液流变性、抑制TNF释放而达到防治纤维化的疗效。 补气通肺饮(党参、黄芪、当归、川芎、麻黄、半夏、桑白皮等)可以抑制肺局部存在的体液免疫反应；还能降低PF大鼠BALF和血清中的透明质酸(HA)和层黏连蛋白(LN)含量，通过降低LN，进一步抑制炎性细胞聚集和炎性因子TXA2／PGl2活性，缓解肺泡炎，从而阻止PF的形成。栝蒌、薤白都是治疗胸痹的主药，恬萎薤白汤能明显抑制BALF中层黏连蛋白(LN)，Ⅲ型前胶原(Pc一Ⅲ)含量的增高。温阳除湿、驱风通络的消风除湿胶囊(乌头、赤芍、白芍、桂枝、防风等)可减轻大鼠肺损伤性肺泡炎及PF的程度，减轻肺泡上皮细胞基膜的损伤。麦门冬汤及肾气丸对PF都有一定的防治作用，但有待进一步深入研究。 3 单味药及其提取物 3．1 秋水仙碱 秋水仙碱是较早应用于治疗PF的药物，具有抗炎、抗纤维化能力。除具有较强的体内抑制成纤维细胞增殖和抑制胶原合成的作用外，还被认为能抑制人肺泡巨噬细胞释放纤维结合素及肺泡巨噬细胞衍生物的生长因子。秋水仙碱的抗炎效应有助于抑制多核白细胞代跗、趋化及细胞因子的释放。它还可以抑制细胞有丝分裂及复制。秋水仙碱具有良好的耐受性和较少的副作用，可以成为替代泼尼松的药物，但也有研究认为它并不能改善肺纤维化的预后。 3．2 汉防己甲素 金洪等观察了汉防已甲索对BLM致小鼠PF的影响，发现它可明显减少肺系数；使血清、BALF、肺组织中SOD活性增加；肺组织中羟脯氨酸含量、血清ACE活力明显低于模型对照组。认为汉防己甲素是通过降低胶原含量及增加肺组织SOD活力，加速氧自由基清除而发挥抗纤维化作用。另有研究证实汉防己甲素可抑制肺泡巨噬细胞释放TNF-a而发挥其抗PF作用。 3. 3 丹参 目前丹参对PF的影响实验研究涉及丹参水煎液、丹参提取单体注射液(IHT64-3、丹参酮)及丹参脂质体。研究发现治疗组动物肺系数，羟脯氨酸、表面活性物质含量，成纤维细胞生长因子(FGF)活性均明显低于模型组，认为其作用机制与抗氧化性损伤、维持细胞内钙稳定及抑制成纤维细胞向胶原纤维的转化有关。 3．4 川芎嗪 用川芎嗪注射液50 mg／kg腹腔注射，观察对大鼠BLM诱导PF模型的作用，结果证实川芎嗪对肺泡炎、PF均有抑制作用，还明显减少了a1(I)前胶原mRNA表达，提示川芎嗪可能因此而起到了抗纤维化作用。另外川芎嗪还可能通过抑制血管内皮细胞分裂、增殖，降低血浆内皮素含量，调节TXA2，PGl2平衡等而抑制胶原生成。但通过对血清脂质过氧化物代谢产物丙二醛(MDA)的测定未发现川芎嗪对PF有阻抑作用。 3. 5 当归 刘卫敏等用当归注射液对PF的治疗作用进行了研究。应用当归后MDA及炎症介质无明显增多，而反映肺胶原沉积的肺匀浆羟脯氨酸(Hyp)显著低于对照组，说明当归的应用抑制了胶原进一步的沉积及肺纤维化的加重，显示出当归对PF有一定疗效。究其机理，可能是当归的活血化瘀作用改善了局部微循环，使局部成纤维细胞生长、复制和分泌胶原的微环境改变，而使胶原沉积速度减慢，并使胶原的降解及转运加快。 3．6 雷公藤 侯杰等观察雷公藤多苷和氢化可的松对BLM所致大鼠PF的影响，发现雷公藤多苷有改善肺泡炎和纤维化的作用，但效果不如氢化可的松好，而两者联用效果更佳。钟殿胜等发现雷公藤T4单体可使肺泡炎和PF程度有所减轻，并使羟脯氨酸含量有所下降，表明T4单体有一定的抗PF效果，但未能显示对胶原基因的表达有作用。 3．7 银杏叶制剂 使用银杏叶制剂可以减轻肺泡炎及纤维化病变的程度，其胶原蛋白含量明显减少，肺泡巨噬细胞核因子kB(NK—kB)活性明显降低，认为银杏叶制剂可能通过抑制NK—kB活性，减少了TGF—βmRNA表达及蛋白产生，使炎症及纤维化病变减轻。 3．8 桃仁 桃仁的提取物主要为苦杏仁苷，在20世纪80年代就发现其具有抗肝纤维化作用。洪长福等发现桃仁提取物能显著抑制矽肺大鼠胶原蛋白合成和减少血清铜蓝蛋白，有延缓矽肺PF的作用。 3．9 刺五加 刺五加有和人参相似的“适应原”样作用，可以增加网状内皮系统的吞噬功能。实验证实刺五加可以使肺组织中胶原暴露减少，抑制纤维母细胞增生，使lL一6分泌减少，从而发挥抗PF作用。 3 .1 0 槲皮素 王昌明等使用槲皮素治疗大鼠PF，发现其对PF有一定的防治作用，作用机制可能包括：①槲皮素具有膜稳定作用，可以抗自由基损伤；②槲皮素是络氨酸蛋白激酶(TPK)特异性抑制剂，可以通过抑制TPK而使PDGF等生长因子不能与细胞膜受体结合，从而抑制成纤维细胞活化、增殖，进而抑制胶原的合成；③抑制花生四烯酸的释放，从而减少氧自由基的释放，减少肺损伤。 3．11 己酮可可碱 己酮可可碱是磷酸二酯酶抑制剂，其注射液在临床上主要用于治疗和预防脑血管疾病。马万里等研究了其对PF的影响，结果表明：己酮可可碱具有抑制炎性细胞的聚集、活化及活性物质释放的作用，从而减轻了炎症期的损伤，这种较轻的损伤在肺泡炎向纤维化发展过程中可以得到修复，所以能够保持肺泡结构完整，使PF程度减轻。另外，己酮可可碱还直接抑制成纤维细胞增生与胶原形成，抑制中性粒细胞的活性，提示己酮可可碱对PF有相当大的临床应用价值。 4小结 PF形成的病理机制十分复杂，发病机理的进一步阐明，将有助于抗PF的药物研究，特别是药物筛选的研究。中药抗PF的研究已取得一定的进展，但实验研究中，复方多限于几味活血化瘀药，仅从活血化瘀人手尚嫌片面，且药味过多也不利于药理机制的研究；而单味药的研究多限于氧自由基损伤方面，对目前研究热点的细胞因子失衡等问题尚未深入涉及。综上所述，目前发现对PF有一定治疗效果的中药研究主要集中于：①抗自由基损伤；②抑制炎性因子的稃放，发挥抗炎性损伤作用；③影响胶原代谢过程，从而减少纤维蛋白的形成；④影响机体免疫系统功能，降低应激反应的强度。在今后的研究中，应扩大药物筛选的范围，应用高通量筛选法、基因芯片技术、蛋白芯片技术等药理学新方法、新技术来明确抗PF药物作用的靶点，特别是从天然产物中寻找药理作用明确的活性单体，进一步阐明不同单体或有效部位的作用机理，针对PF发病的多层面特点进行治疗，发挥中药的多靶位治疗优势。实验研究也应从整体、器官、分子、基因不同水平，从形态学、功能、代谢等方面探讨1)F的发病机制，并有针对性地选择有疗效的药物。目前临床上用于治疗PF的药物如激素类及免疫抑制剂(coA)等，毒副作用大，疗效差。随着中药抑制PF单体活性成分的提取分离技术与药理作用机制研究的进一步深人，针对PF发病多因素特点将不同单味中药中约理作用明确的活性单体进行科学配伍，针对PF发病的不同时期特点进行治疗，研制出高效低毒的新型复方制剂应该是今后中药治疗PF的发展方向。 摘自《中国药业》文/杨君 潘强 王世岭 吴坤

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