中草药活性成分治疗慢性肝病的现代研究

研究认为，慢性肝炎(CHS)及肝纤维化(HF)、肝硬化(HC)、酒精性肝炎(ALD)、药物中毒性肝损害等的治疗涉及祛除病因、调整免疫、抑制肝细胞炎症、防止肝细胞坏死和损害、阻抑细胞外基质(ECM)增生与沉积、促进ECM降解、改善微循环及代谢障碍、减少并发症等诸多环节。国内外的诸多研究表明，许多中药及其活性成分具有良好的抗CHS作用。 l姜黄素 姜黄素(Curcumin)为姜黄的重要活性成分之一，是一种黄色酸性酚类物质，主链为不饱和脂族及芳香族基团。近年来药理研究发现姜黄素不仅具有抗 HIV、抗利什曼原虫、抗细胞畸变、抑制血小板聚集和血栓形成、抗肾损害等作用，且可通过拟肾上腺糖皮质激素样作用，拮抗炎性介质和细胞因子及核因子 (NF-kB)的释放；清除氧自由基、降低血和肝中的过氧化脂质；增强肝匀浆总抗氧化能力和超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化酶活性，减少血液和肝脏中的多余脂肪；抑制血清乳酸脱氢酶(LDH)、谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、肌酸磷酸激酶及游离脂肪酸的升高，呈现良好的保肝效用。Rukkumani实验发现，姜黄素在体内外对各种毒性物质如CCl4、黄曲霉素B1、对乙酰氨基酚、环磷酰胺诱导的肝损害均有防护作用，显著降低酒精性肝损害(ALI)动物的碱性磷酸酶、r-谷氨酰转肽酶(r-GT)活性，防止实验性脂肪肝的发生。对肝纤维化大鼠，连续30 d给予姜黄素300mg／(kg·d)口服，可减少肝脏胶原沉积和I型胶原mRNA的表达。在体外，可减少肝星形细胞DNA的合成，下调I型胶原蛋白及其a1链 mRNA的表达。姜黄素通过使亚硝酸根失活，减少亚硝酸类化合物形成，具有防癌作用。大鼠连续80d服用500mg/(kg·d)无不良反应，8 000mg／d剂量3个月亦未见毒性反应。 2甜菜碱 甜菜碱最早从甜菜中分离，为人体唯一可替代叶酸或s．腺苷蛋氨酸作为甲基供体、参与蛋氨酸循环及卵磷脂合成的物质。据Patrick报道，10例非酒精性脂肪性肝炎NASH患者口服甜菜碱无水溶液 (20g/d)12个月，7例完成研究者中，3例ALT水平恢复正常，3例ALT水平降低50％，50％受试者肝组织学改善，肝脂肪变性及纤维化程度明显减轻。 3水飞蓟素 水飞蓟素系自菊科植物水飞蓟果实中分离出的一种黄酮类化合物，由水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟丁3种同分异构体组成。可通过稳定细胞膜、促进肝细胞再生、捕获氧自由基(OFR)、抗氧化和抗HF，维持肝细胞膜的流动性和生理功能，通过膜效应增强肝细胞膜对各种毒素、药物、病原微生物等损害的抵抗力。进入肝细胞后水飞蓟素可结合并激活雌二醇受体，使核糖体RNA转录增多，促进酶和结构蛋白的合成，间接增加DNA的合成，利于受损肝细胞的修复。对CHS，可使细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和自然杀伤细胞数量及活性下降，减轻免疫性肝损害。对HF，通过抑制活性氧的作用，减轻由其介导的肝细胞损伤和炎症反应，阻止其对HF过程的触发。对 HC，可抑制活化星形细胞产生的NO和白三烯(LTs)所致的高动力循环、低氧血症及其它毒性损害，并减轻由NO活化的单核一巨噬细胞的细胞毒作用。 4汉防己碱 汉防己碱(Tetrandrine)为中药防己的活性成分之一，研究发现它可调节肝脏毛细血管血流，增加肝细胞氧供和解毒功能，最大限度地减轻肝细胞损害程度。对CHS，则可减少纤维蛋白沉积和炎性介质对肝细胞的攻击，抑制炎性细胞的肝内浸润。 据Pil-Hoon等报道，汉防己碱还具有钙离子拮抗作用，可增强肝细胞微粒体Ca2+ -Mg2+ -ATP酶的活性，稳定细胞内游离钙的浓度，减轻肝损害。抑制受试动物肝纤维化胶原的合成，使肝脏总胶原蛋白和I、III型胶原减少。将汉防己碱与肝星形细胞共同培养，可减少细胞内DNA含量而不影响细胞生存，使活性肝星形细胞(HSC)的标志物a-平滑肌肌动素(a-SMA)表达下降，对HF，效果与秋水仙碱相当。 5苦参碱 苦参碱是一类具有苦参次碱-15-酮化学结构的化合物，广泛存在于豆科植物苦参、苦豆子及广豆根中。近年来已分离出不同的苦参碱型生物碱单体。其中常用的有苦参碱、氧化苦参碱、槐定碱、苦豆碱、槐果碱、槐胺碱、槐醇碱、氧化槐果碱等。 5．1抗HBV和HCV作用 研究发现氧化苦参碱有较好的抗HBV和HCV作用。动物实验表明，其对HBV-DNA转染的2．2．15细胞分泌HBsAg和HBeAg有抑制作用，随着药物浓度增加及作用时间延长，抑制率逐渐递增。氧化苦参碱对HBsAg及HBeAg的T1分别为6．3及6．2，说明高效低毒。对HBV转基因鼠每日一次腹腔注射氧化苦参碱(100、200、300mg／kg)，30d后肝内HBsAg和HBeAg的量与对照组相比均明显下降，各剂量组间无显著差异。在体外和动物试验显示对HBV有强的抗病毒活性，在人体内也具有同样的抗HBV作用。 5．2改善肝细胞功能 在实验性肝损害研究中，氧化苦参碱对肝细胞有保护作用，表现为ALT降低，肝脏组织学病理变化明显改善，肝糖原保存增多，肝细胞坏死减少，肝细胞嗜酸性变、炎细胞浸润、中央静脉周围炎、瘀血及出血等均较对照组减轻。增加肝微粒体细胞色素P450含量，使肝细胞滑面内质网增生，并可降低TNF-a和ALT水平。 5．3抗HF 体外研究发现，氧化苦参碱可影响HF形成的主-要细胞HSC增殖，浓度为0．5～16μg／mL时对HSC增殖有抑制作用。对CCl4诱导的大鼠HF模型，用药后ALT、HA、IV-C、TNF-a和肝组织羟脯氨酸含量及肝组织内肝细胞变性、坏死、炎症活动度及纤维组织增生程度均明显降低。苦参素治疗HCV感染者 3个月后发现，血清IV-C由(233．1±196．7)mg／L降至(139．44-93．3)mg／L。 5．4调节免疫功能 氧化苦参碱对免疫功能的影响呈双向作用，即低浓度时刺激淋巴细胞增殖，高浓度时则抑制之，但以抑制为主，其免疫调节作用是治疗慢性病毒性肝炎的另一依据。有报道苦参素可增加小鼠E-花环形成百分率，T淋巴细胞酯酶染色试验及腹腔巨噬细胞吞噬试验均表明可提高细胞免疫功能。其对正常大鼠的升白细胞作用、促进淋巴细胞转化、提高血清特异性抗体滴度、对环磷酰胺所致的免疫抑制的拮抗作用等，均显示双向免疫调节作用。 5．5抗肿瘤作用 苦参素与环磷酰胺合用对艾氏癌实体型有协同抑制作用，主要机制之一为诱导小鼠肝细胞微粒体细胞色素P450，增加荷瘤动物体内环磷酰胺的活性，增强其抗肿瘤作用。两药合用可减少环磷酰胺的剂量，既可防止白细胞减少，又不影响抗癌疗效。 5．6对细胞凋亡的影响 氧化苦参碱可阻断苯巴比妥钠诱导的小鼠肝细胞凋亡，显示对肝细胞有保护作用。 5．7清除自由基及抗辐射作用 近年研究氧化苦参碱清除·OH作用及对辐射致胸腺嘧啶核苷酸间接损伤的防护作用表明，本剂有较好清除·OH效果。通过清除·OH，对辐射导致的 5`-TMP间接损伤有显著防护作用，提示氧化苦参碱的抗氧化作用可能是保肝，抗HF、HC及HCC的机理之一。 6冬虫夏草粉 冬虫夏草粉主要含有虫草多糖、麦角甾醇、多种核苷酸和氨基酸、微量元素等。其提取液体外可抑制HBV、体内有双向免疫调节作用，利于肝功能恢复、白蛋白升高和凝血酶原时间缩短。通过抑制TGF-B1及受体表达和ESC增殖，抑制肝脏胶原酶的活性，减轻实验性HF模型肝组织内炎性细胞浸润和肝实质细胞变形，抑制纤维组织的I、III型胶原在肝内的沉积，并促使已沉积的胶原降解吸收。治疗HBV感染者，运用以冬虫夏草菌粉为主要成分的百令胶囊(0．2g／粒)每次5粒，2个月为一疗程。症状改善率为71．7％～96．4％，ALT下降和HBeAg阴转率分别为 83．4％、39．6％。 7水苏糖 水苏糖(Stachyose)为一种含四聚糖的中药提取物。口服后不被消化酶分解，在肠道不吸收而使肠道pH值下降，肠蠕动加快，氨的吸收减少，用于各种肝病失代偿期发生肝性脑病时的辅助治疗。水苏糖还可促进自身多种双歧杆菌大量生长，减少肠内氨的产生及内毒素血症的发生。近年试用 0．2／mL含水苏糖溶液10～60mL／d，依据大便情况调整最佳剂量，治疗530例亚临床肝性脑病患者发现，用药后可使苏醒提早，血氨降低，有效率90％．与乳果糖相当。 8甲壳质 甲壳质广泛存在于甲壳动物外壳及某些细菌、真菌和藻类的细胞壁中。由于其安全无毒、无免疫原性，可生物降解并具有良好的生物相容性，有抗溃疡、抗肿瘤和调节免疫作用，被临床广为应用。动物实验表明，其脱乙酰化产物壳多糖(Chitosan)乙酰残基上带阳电荷，在酸性环境可与带负电荷的脂肪类和胆汁酸结合而排出体外，使脂肪的消化吸收减少。并用其它中药，对实验性脂肪肝有明显的预防和治疗作用，同时可明显降低ALT，对肝损害有修复作用。 9枇杷提取物 枇杷籽70％乙醇和甲醇提取物富含亚麻酸、亚油酸及β-谷甾醇等不饱和脂肪酸，具有显著的肝细胞保护作用。可使受试的大鼠肝病模型转氨酶和羟脯氨酸水平明显下降，肝组织内染色胶原纤维减少，肝内类Vit A大幅度升高。 10甘草次酸 甘草次酸可阻断花生四烯酸在起始阶段的代谢水平，选择性抑制花生四烯酸发生级联反应的代谢酶，磷月旨酶A2的活性，保护肝细胞膜；通过抑制对磷脂酶A2及脂氧合酶，使前列腺素E(PGE)、白三烯等炎性介质无法产生，发挥免疫调节和抗HBV作用，临床广泛用于乙肝以及中毒性肝损害的治疗。 11茴三硫 学名茴香脑三硫酮，分子中的不饱和五员环结构可明显提高肝脏GSH水平，增强肝细胞活力和解毒功能，使胆汁分泌增加。与排泄性利胆药不同，茴三硫不增加肝脏负荷，相反能明显降低门脉压、改善肝脏的瘀血状况。Mansuy发现茴三硫化学结构中含有的二硫酮，对肝脏脂质过氧化具有明显的抑制作用。对酒精性HC及化学性HF模型动物，茴三硫有明显的防治作用。 12瓜蒂素 瓜蒂素自甜瓜果梗中提取，动物实验证实其对CCl4性急性肝损害有明显的改善作用，使ALT、AST、 SB及受损肝细胞的代谢改善，并阻止脂肪变发生。可较快改善CHS患者的临床症状和肝功能，停药后不易反跳；对HC的A／G倒置、高球蛋白血症有一定纠正作用，并提高患者的非特异性免疫力。 13银杏叶提取物 银杏叶提取物主要成分为黄酮苷和银杏内酯，具有清除氧自由基、抑制脂质过氧化、改善肝脏微循环等作用。近年用于实验性HF动物显示有良好的保肝和抗纤维化效果。 14大黄素 大黄素属单蒽核类l，8二羟基蒽衍生物，为大黄、虎杖、何首乌等多种中药的有效成分之一，具有抗病毒、抑菌、利尿等多种作用。近年运用大黄素干预CCl4所致的大鼠HF模型的研究显示，用药后可使肝功能明显改善，肝组织胶原蛋白含量明显减少，a-SMA表达减少，并呈剂量依赖性。认为大黄素的抗HF的机制与保护肝细胞并抑制HSC的激活有关。 15牛磺酸 牛磺酸是从中药牛黄中提取的有效成分，作为一种含硫氨基酸，具有维持细胞内外渗透压平衡、稳定细胞膜、调节细胞内钙稳态及抗脂质过氧化损伤等多种生物学效应，对多种细胞和组织有保护作用。可增加胆汁酸的溶解度，防止胆汁酸在肝细胞内蓄积。对CCl4诱发HF大鼠给予不同剂量的牛磺酸，25mg／mL可明显降低受试动物血和肝内的脯氨酸肽酶含量，并使肝切片中的胶原沉积显著减轻。 HF大鼠用药后可减轻肝纤维化程度，降低I、III型前胶原mRNA和HA、LN的含量，提高细胞内cAMP含量，改善肝功能。组织学检查显示具有抗HF作 用。 16秋水仙碱 秋水仙碱系百合科植物秋水仙或山慈菇中提取的一种生物碱，常用于治疗痛风。1973年用于治疗 HC。研究表明，秋水仙碱为一种抗微管药物，不仅可抑制微管蛋白的聚合、干扰细胞的胶原成分分泌、增强胶原酶活性，还可作用于巨噬细胞，抑制单核细胞因子和生长因子的释放，减少IL-1的分泌。治疗 HC可明显延长生存期，有效改善症状，肝病理学观察亦有一定程度改善。 17桃仁扁桃苷 桃仁扁桃苷通过增强肝组织胶原酶活性和抑制ESC的活化，并使已活化的ESC转变为静止状态，从而有效地减少ECM合成、促进其降解，加速肝内 I、III和IV型胶原、纤维连接素(FN)、LN的降解，显著减少HF的肝内纤维间隔。防止HF时功能性基底膜的破坏、干扰连续基底膜的形成、抑制并逆转肝窦毛细血管化。体外实验发现，桃仁扁桃苷还可抑制活化的ESC增殖、减少其合成和分泌胶原。 18三七总皂苷 研究发现，三七总皂苷(PNS)能减少丙二醛的形成、清除氧自由基、抑制Ca2+内流，同时提高肝脏及血清内超氧化物歧化酶(SOD)含量，减少体内脂质过氧化物(LPO)聚集，防止肝细胞膜及亚细胞结构的脂质过氧化损伤。 19山莨菪碱 山莨菪碱为茄科植物唐古特山莨菪中的一种生物碱，具有M受体阻滞和钙通道拮抗作用。近年的大量动物实验和临床应用资料表明，山莨菪碱可稳定肝细胞膜、抑制抗肝损害所致的血清酶和 SB升高，减轻肝细胞、胆管上皮细胞变性、坏死程度，对胆汁淤积性肝损害具有良好的保护作用，其效果与茵栀黄注射液相当。对CHS，通过抑制M胆碱能受体和内皮细胞产生NO，减少体内乙酰胆碱蓄积，提高胆碱酯酶活力，减轻肝细胞受损的程度。对CCl4性肝损害模型，可减少肝内丙二醛含量，增强肝微粒体氧化酶活性，抑制脂质过氧化，从而降低ALT、提高血清蛋白水平，减轻肝细胞变性坏死程度。 20其它 如沙棘提取物、山黧豆素、槲皮黄酮、大蒜素和大蒜多糖、白藜芦素、华蟾素、川芎嗪、人参皂苷、五仁醇、齐墩果酸、葫芦素B，E、漆黄素、芹菜素等亦可通过抑制肝贮脂细胞增殖和血小板衍生生长因子(PGDF)介导的HF，抑制TGF-β促胶原合成作用等机制，延缓CHS向HF和HC进展，呈现多种有益的治疗作用。 摘自《国外医学》文/陈书权 孔淑敏

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