银杏叶提取物的神经保护机制的研究进展
银杏(Ginkgo Biloba Linn)为古代约2亿年前之遗留物，素有“活化石”之称。银杏叶提取物(Extract of Ginkg0 BilobaLeaves，EGb)是从植物银杏叶中提取精制而成的纯天然药物，具有清除自由基、抑制血小板活化因子、抑制一氧化氮合酶、抑制谷氨酸毒性、保护线粒体等多种生理作用，临床应用上具有广泛的前景。笔者就EGb在神经保护方面的作用机制作一概述。
l清除自由基、抗氧化
神经系统正常生理功能的完成需要大量的氧，也极易遭受自由基氧化损伤。自由基攻击神经组织，引起脂质过氧化，大量膜结构的完整性因此而破坏。此外，氧自由基也可使细胞内蛋白质成分和活性改变、染色质浓缩、DNA断裂而引起细胞功能的失调和死亡。而EGb中的银杏黄酮和银杏内酯正是是氧自由基的捕捉剂和清除剂。
胡波等报道，在大鼠缺血再灌注损伤中，EGb可降低脂质过氧化代谢产物丙二醛(MDA)的浓度，同时升高超氧化物歧化酶(sOD)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH—Px)的浓度。Bastiannetto s等研究发现，暴露于硝普钠(100fxM)中的大鼠海马培养细胞氧自由基增加，存活率降低，EGb或黄酮类可阻滞硝普钠的这一作用。EGb还可以通过提高肝细胞色素P-450酶系统而减少氧自由基的形成和超氧阴离子的释放，发挥间接抗氧化作用。谭华等在EGb对急性脑梗死患者神经功能及血液流变学和血清自由基的影响的临床研究中进一步证实脑缺血缺氧再灌注时，MDA含量明显升高，SOD活性明显下降，使神经元结构明显受损，而EGb(杏丁注射液)治疗组SOD较对照组活性升高，MDA含量较对照组明显下降。这些都提示EGb能有效清除急性恼梗死后自由基的生成，抑制脂质过氧化，促进神经功能的恢复。
2拮抗血小板活化因子、抑制血小板聚集
1972年Benveniste首先发现了一种可以由激活的IgE释放且提高血小板活性的新型介质，将其命名为血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)。PAF在哺乳动物的中枢神经系统内存在极为普遍。在生理状态下，PAF可以刺激FOS／JUN／AP一1转录信号系统，调节突触的可塑性，同时加强谷氨酸的释放；病理状态下，PAF可以过度生成，成为外源性的细胞毒素。EGb中的银杏内酯能有效的拮抗PAF作用，银杏内酯是目前认为最有临床应用前景的天然PAF受体拮抗剂。董竟成等人证实将PAF加入血小板孵化液后能引起离体气管强烈收缩，使肺组织B一肾上腺受体的数量减少，如果先用银杏内酯预先处理后，则能拮抗PAF的这种作用，舒张气管。EGb在大鼠大脑损伤的动物实验中可通过降低PAF诱导的细胞内钙离子水平而保护大鼠大脑的损伤。方思伟等人在沙土鼠双侧颈总动脉结扎缺血再灌注损伤的模型中发现PAF增高，给予银杏内酯后可以明显降低血中PAF的水平，从而减轻缺血性脑损伤，缩小梗死范围，减轻脑水肿。另外在临床实验中有人发现，给予健康男子EGb(600 mg，口服)对PAF诱导的血小板聚集有抑制作用；用低剂量(240 mg／天，连续7 d)处理也可以见到类似结果。所以EGb能通过拮抗PAF、抑制血小板聚集而发挥保护神经损伤的作用。
3抑制一氧化氮合酶、减少一氧化氮的毒性作用
一氧化氮(NO)是L一精氨酸在一氧化氮合酶(nitri—coxide synthase，NOS)作用下氧化生成的一种极不稳定的气体，微溶于水，是机体内重要的信号分子，可以参与多种组织和细胞的凋亡过程。NO生理水平的释放具有扩张血管、抑制血小板聚集的功能，有利于改善血流灌注和减少缺血性损伤。但NO有一个未配对的电子，是一个自由基，能与氧自由基反应生成一系列高反应性的有毒基因。
林黎明等在大鼠动物实验中发现生化组中EGb高、低剂量组大鼠NO含量及NOS活性与模型组比较均明显降低，提示EGb可以降低后期NO含量及NOS活性，有利于保护脑缺血一再灌注损伤，同时也说明NO确实参与了脑缺血一再灌注损伤的病理生理过程。刘黎青等在EGb对大鼠动物实验中也发现高剂量EGb在缺血缺氧性脑损伤中，可抑制NO的升高，降低脑神经细胞的死亡率及脑缺血区NOS表达，提高脑神经元对缺血缺氧的耐受性，减少神经细胞损伤，保护脑组织。Bastinanetto等在细菌脂多糖刺激小鼠产生NO前预先给予EGb
4抑制谷氨酸毒性
近年来随着对兴奋性氨基酸(Excitatory Amino Acids，EAA)的深入研究，发现它在神经系统的生理和病理中起着十分重要的作用，与很多神经系统疾病都有着密切的联系。其中最为重要的EAA就是属于内源性氨基酸的谷氨酸(Glu)，生理条件下作为一种兴奋性神经递质，但其发挥生理作用的浓度在中枢神经系统尤其在EAA受体的环境中受到严格的控制，否则将对神经产生毒性作用。
L一谷氨酸可使培养的大鼠小脑神经元大量死亡，而预先加入EGb761或银杏内酯可明显降低Glu的神经毒性。目前人们普遍认为细胞Ca2+超载是细胞死亡的最后通路，细胞内Ca2+超载可以引起一系列的功能障碍。Zhu等在研究中发现EGb及其内酯B可以阻止Glu诱发的小鼠神经细胞内caz+水平的升高，对抗Glu神经毒性，从而起到保护神经细胞的作用。EGb能够对抗Glu的损伤而保护神经元，阻止Glu诱发的下丘脑弓状神经元核面积的减少。胡波等在EGb对大鼠脑缺血再灌注损伤中的保护作用研究中也发现EGb可帮助脑组织内的兴奋性、抑制性氨基酸平衡，增强自由基清除系统的功能，抑制Glu对神经细胞内游离ca2+浓度升高的作用，多途径发挥保护神经的作用。
5保护线粒体
众所周知，线粒体是动物细胞内主要的ATP生产中心，是细胞的能量工厂。线粒体结构的完整性受到破坏后，线粒体的氧化磷酸化功能将随之受损，导致细胞的能量供应障碍直接诱导神经元的凋亡或坏死。
李瑞庄等在EGb对线粒体功能保护作用的动物实验 中发现，视网膜缺血再灌注后，呼吸控制率(PCR)，磷氧比 (P／0)以及氧化磷酸化效率均都较假手术组有不同程度的 降低，各种氧化酶的活性也有明显下降，表明线粒体的功能 受到较大的损害，而给予EGb的动物这种损害则大大减轻，提示EGb具有保护线粒体的作用。Eohert等发现EGb761保护线粒体免于过氧化氢(H2O2)、抗霉素(复合物Ⅲ抑制剂)和β一淀粉样蛋白(β—amyloid protein，AB)的攻击，而且EGb761降低了线粒体内ROS水平，并减少了ROS诱导的细胞凋亡。Janssens等认为，脑缺血损伤中，线粒体最先受到攻击，状态3(state 3)的呼吸速率下降，而银杏内酯能抑制脑缺血所致的呼吸速率下降，通过保护复合物I或者复合物Ⅲ的活力来维持线粒体的呼吸活动，保护神经细胞免受凋亡。所以EGb对线粒体的结构和功能有确切的保护作用，从而抵抗细胞凋亡，保护受损神经。
6结 语
综上所述，EGb显然对神经系统具有很好的保护作用，其神经保护的机制确切。我国的银杏叶资源丰富，约占世界总量的70％以上。随着对EGb的神经损伤保护机制的深入研究，银杏叶制剂在神经保护方面的临床应用必将具有广阔的前景。
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