常用抗心律失常中药作用机制的研究进展

    心律失常(Arrhythmia)是临床的常见病、多发病，主要是指心脏冲动的频率、节律、起源部位、传导速度与激动次序的异常。在长期的临床及实验研究中人们发现了许多中药具有抗心律失常作用，但对其作用机制研究的不够深入。随着膜片钳等现代技术的发展，人们对中药抗心律失常的作用机制有了更进一步的了解。以下综述了中药抗心律失常作用机制的几个研究方向。

1 对心肌细胞膜离子通道的影响

    心肌细胞膜上各种离子通道(主要为Na⁺、K⁺、Ca²⁺通道)病变是引起各种心律失常的主要原因之一。

1．1对Na⁺通道的影响

    Na⁺通道是I类抗心律失常药的主要作用靶点。采用全细胞膜片钳技术观察氧化苦参碱、丹参素及关附甲素对豚鼠心室肌细胞钠电流的影响。结果发现3者都能明显抑制钠电流的幅值，减少Na⁺内流，并呈剂量依赖性。有实验证明，青藤碱对I_Na具频率依赖性阻滞效应，提示青藤碱作用于I_Na激活态或失活态，青藤碱使I_Na灭活后恢复过程延迟则提示青藤碱作用于I_Na的失活态。

1．2对K⁺通道的影响

    K⁺通道是新型抗心律失常药的研究重点。从苦参碱对FAP、SAP的影响可以看出，其延长APD、ERP的作用可能是通过阻滞K⁺通道而实现的，提示苦参碱可能为一种K⁺通道阻滞剂。阿魏酸钠对家兔右心室内膜单相动作电位振幅、平台期宽度无明显影响，但表现复极时间的参数MAPD₅₀及MAPD₉₀均显著延长，并可使有效不应期明显延长，表明阿魏酸钠可能有阻滞K⁺通道而抑制K⁺外流的作用。黄连素可延长豚鼠心室肌细胞动作电位时程，抑制内向整流钾通道和延迟整流钾通道，并能对抗ATP敏感钾通道开放剂cromakal im引起的K_ATP什电流的升高及动作电位时程缩短，表明黄连素可抑制ATP敏感钾通道。采用膜片钳全细胞记录技术观察丹参酮Ⅱ-A对大鼠单个心室肌细胞的内向整流钾电流(IK₁)和瞬时外向电流(Ito)的影响。结果表明：丹参酮Ⅱ-A对钾通道有阻滞作用。细胞电生理表明，粉防己碱对心肌细胞动作电位0相上升幅度(APA)及速率(V_max)无明显影响，但可使动作电位时程(APD)和有效不应期(ERP)明显延长，提示粉防己碱可能通过延长外向性钾电流的门控参数X₁激活时间，使3相复极减慢所致APD及ERP延长。

1．3对Ca²⁺通道的影响

  Ca²⁺通道是目前许多抗心律失常中药都对其有作用的一种离子通道。丹参对常氧及缺氧复氧条件下的心室肌细胞L-Ica均有阻滞作用，并能够阻滞经L-型钙通过的Ca²⁺内流，降低胞浆内的Ca²⁺浓度，使心肌收缩力相应减弱而呈负性肌力作用，以致心脏作功降低，心肌耗氧相应减少。通过观察氧化苦参碱对急性分离的豚鼠单个心室肌细胞内游离钙离子浓度的影响，说明氧化苦参碱对心肌细胞膜上的VDC有明显抑制作用，提示氧化苦参碱可能是通过影响Ica而发挥抗心律失常作用的。用膜片钳方法证明R_h1对大鼠钙离子通道有阻滞作用，并可以证明Rh1显著抑制L-T型钙通道的活动，使其开放概率减少与开放时间缩短，对通过通道的离子流幅度无明显影响。应用全细胞膜片钳技术可知葛根素以电压依赖性方式抑制心肌细胞膜上的钙离子通道电流，使钙离子电流内流减少，起到抗心律失常的作用。经实验结果提示，白花前胡甲素具有阻滞钙离子内流的作用，其抗心律失常作用可能与阻滞钙通道有关。应用全细胞膜片钳技术观察甘草次酸对豚鼠心室肌单个细胞L型钙通道的影响，结果表明甘草次酸可增加L型钙通道，使心肌细胞内钙浓度增加。

2对心肌细胞膜受体及酶类的影响

    附子(乌头)中的去甲乌药碱能兴奋β-受体，能缩短希氏束电图A-H间期，改善房室传导功能，加快心率。粉防己碱可通过激动M受体，使与M受体相联的钾离子通道开放，使细胞膜超极化，抑制自发电活动的发生，从而抑制恶性心律失常的发生。人参皂苷的强心机制与促进儿茶酚胺的释放及抑制心肌细胞膜Na⁺-K⁺-ATP酶活性有关。黄芪苷可以使心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP)增高，激活依赖性cAMP的蛋白酶，使Ca²⁺通道蛋白磷酸化和内流增加；同时心肌细胞内cAMP增加，促使肌浆网内ca²⁺释放，从而使心肌兴奋收缩藕联增加，黄芪还可以抑制心肌细胞膜Na⁺-K⁺-ATP酶活性。甘草中的甘草次酸有类似肾上腺皮质激素作用，可加强异丙肾上腺素和去甲肾上腺素兴奋β受体的作用，从而提高窦房结的自律性，使心率增快，可治疗缓慢型心律失常。

3 对自主神经功能的影响

    自主神经主要指交感神经和迷走神经，心脏自主神经功能失调可以引起各种心律失常。人参皂苷可通过中枢神经系统，特别是大脑皮质对心肌传导功能的制约和调节而抗心律失常，使异位心律复常。炙甘草汤注射液能明显对抗“阴虚”型及健康大鼠肾上腺素诱发的心律失常，可降低两种模型心律失常的发生率，减轻心律失常的程度，且对“阴虚”大鼠效果更为显著，表明炙甘草汤的抗心律失常作用可能涉及其改善植物神经功能紊乱，抑制交感神经偏亢的状态有关。酸枣仁含大量有机酸及丰富的维生素C，具有一定的镇静、抑制功能，作用于自主神经系统而调节心律。

4 对心肌基本特性的影响

    心肌基本特性包括：心肌的自律性、兴奋性、传导性、收缩性等。经研究证实，小檗胺能显著延长QTc间期及正常区和缺血区心室肌ERP，提高心肌舒张期兴奋阈值(DET)，缩小缺血ERP离散度和左室心肌RP离散度，抑制心室程控电刺激(PES)诱发的持续性室速和室颤，并可预防犬心肌梗塞后再缺血所致的自发性VF，说明小檗胺能抑制缺血性快速室性心律失常。经研究证实：苦参可延长心房、心室不应期，降低心房、心室肌及起搏传导系统兴奋性，延长房室结有效不应期。甘草的甘草酸、人参的人参总皂苷、麦冬的麦冬总皂苷合用能明显降低离体右心房肌的自律性和左心房肌的兴奋性；明显延长大鼠离体左心房肌功能不应期，明显抑制肾上腺素诱发的大鼠离体乳头肌自律性和心律失常，且3者配伍应用效果比单用好。

5 对心肌细胞凋亡的影响

    研究发现，丹参注射液可明显减少心肌细胞凋亡的发生，并显著抑制凋亡加速基因bax的表达，提示丹参在心肌细胞凋亡的保护方面有一定价值。研究表明，黄芪注射液治疗可以提高SOD活性，提高NO及NO合酶活力，减少心肌酶的释放，患者血清中肌酸激酶和同工酶水平显著低于对照组，黄芪治疗后24h即可使组织线粒体SOD水平明显高于对照组，而丙二醛水平则明显低于对照组。人参皂苷R_bl可明显抑制此类细胞凋亡，这可能与R_h1能提高SOD活性，有效清除再灌注损伤引起的细胞内产生大量的氧自由基；或R_bl能阻滞细胞膜上钙通道的活动，减轻细胞内钙离子的聚积，从而起到抑制心肌细胞凋亡的作用等有关。将川芎嗪缺血再灌注模型大鼠尾静脉给药，可使模型大鼠心肌Fos蛋白颗粒数目明显减少，表明川芎嗪对缺血再灌注诱导的缺血心肌Fos蛋白表达及细胞凋亡发生有一定的抑制作用，该作用可能与川芎嗪的钙拮抗作用有关。    

6小结   

    本文简单地对常用抗心律失常中药的作用机制进行了概括，还有其他许多中药都具有这方面的作用。目前对抗心律失常的作用机制的研究主要集中在对心肌细胞膜离子通道的影响，主要是应用膜片钳技术对离子通道进行电生理学的研究。其中对钙离子通道的研究进行的较全面，许多中药的抗心律失常作用机理都集中在此。在将来的研究中可以加强对钠、钾离子通道的研究力度。同时在今后的研究中可以多关注一下对自主神经功能的影响，可以从中枢神经系统的调节作用着手进行；还有其他3个方面的研究也只停留在初级阶段，还有待于在今后的研究中作进一步的研究。

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