关注生产技术，保障中药注射剂安全性

近年来，对于减少药物不良反应的发生，业内更多强调的是临床的作用，而对于生产过程中的新工艺、新技术的作用关注得较少。日前，在北京药学会主办的中药注射剂学术研讨会上，记者就如何应用新技术、新工艺提高产品质量，增强中药注射剂安全性采访了有关专业人士。 中药注射剂安全性引人关注 江苏康缘药业药物研究所副所长王振中介绍，中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药药物中提取出有效成分或者物质制成的供注入人体内的溶液、乳状液及供临床用前配制成溶液的粉末或者浓溶液的无菌制剂。中药注射剂是我国独创的新剂型，具有生物利用度高、作用迅速等特点，能较好地发挥中药治疗急病重症的作用。 但是，由于其成分复杂，以及某些中药注射剂产品制备工艺落后、质量标准欠缺等原因，使某些中药注射剂安全性“表现不佳”。在这次研讨会上，国家药典委员会委员、中国中医科学院周超凡教授指出，中药注射剂多数涉及到多味中药，而这些药物中还有许多非《药典》法定的品种，目前对其成分并非十分了解；在生产过程中，目前只有少数生产企业有实力应用新工艺、新技术，其质量标准也有待于进一步完备；在临床应用中，不具有中医知识的西医医生开具中药处方，能用口服剂却选用注射剂等现象屡见不鲜。这些方方面面的原因造成中药注射剂不良反应的发生多于中药的非注射剂。 生产技术因素不可忽视 王振中介绍，与中药注射剂不良反应发生有关的因素有很多，除了已经被广泛关注的临床用药的因素外，原料药材的稳定性、生产工艺、生产条件、制剂 工艺、辅料的质量等生产环节的问题都不可忽视。有些中药注射剂，虽然属于合格产品，但是由于生产工艺落后，在使用中会因此而出现不良反应。例如，原料药材品质不稳定，势必造成产品质量的不可控，而分离提纯技术的不到位，又导致杂质过多，可能引起患者的过敏反应或者发热。 因此，他认为，在生产环节严格控制产品质量，尤其是不断采用高科技手段以及先进的工艺提高产品质量，是减少不良反应发生的重要手段，也是企业义不容辞的责任。 鉴于目前我国中药注射剂生产企业良莠不齐的现状，有的与会专家还提出，国家应该提高中药注射剂开发的准入门槛，提高中药注射剂的质量标准，淘汰 一部分技术含量低、质量不稳定的品种，从根本上减少其不良反应的发生。 多方位保障药品安全性 针对上述可以影响产品安全性和稳定性的因素，康缘药业戴翔翎高级工程师告诉记者，对于中药注射剂的生产，应该自药材到成品、从制备工艺到质量控制均采取高科技手段严格控制。 他指出，中药注射剂产品的原材料应该来源于GAP基地药材，这样可以最大限度地保证药材的质量，并且生产企业最好建立一套从原材料、中间体,到成品的内控标准。近年来兴起的指纹图谱技术应用于中药注射剂生产过程中的成分监测非常有效，它能使已知和未知有效成分含量稳定，保证产品的均一性和可控性， 可以全程使用该技术。 在中药注射剂的生产中，提纯分离是关键的工序，其效果好坏直接影响产品的安全性。以热毒宁注射液为例，该药处方中包括青蒿、金银花、栀子。这些中药中含有单萜、倍半萜、黄酮、环烯醚萜苷、芳樟醇、双花醇等有效成分，也含有大量大分子杂质，如鞣质、树脂、异性蛋白质、草酸盐等。如果不彻底除掉这些大分子杂质，产品就有可能引起患者局部疼痛、红肿、硬结、过敏等。据戴翔翎介绍，在该产品的生产过程中，技术人员可使用蒸汽蒸馏法精制出青蔷、金银花中挥发性成分，然后采用超滤膜分离技术，将分子量大于5000的大分子物质滤去，有效除去影响制剂稳定性的大分子杂质，使制剂中的可测成分占净固含物量大于25％。 他指出，在中药注射剂的制备过程中，为了达到增溶、抗氧化、抑菌、止痛等目的，常常要加入一些辅料成分，如果辅料种类选择不当，或者用量不当，容易出现溶血等不良反应，所以，对所加辅料必须进行严格的试验筛选和安全性验证。并且，要对产品长期留样观察，保证不溶性微粒、溶血性、刺激性、异常毒性、内原性热原物质等安全性检测指标均在安全范围内。 另外，戴翔翎还特别提到，对于有实力的企业来说，除了进行符合注射剂要求的常规检验项目外，还应进行有效成分含量检测、溶血试验、异常毒性试验、血管刺激性试验等。这些“额外工作”是保证产品质量，使得产品安全性“更上一层楼”的有效措施。

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