中药治疗肺纤维化的研究近况

肺间质纤维化(肺纤维化)，根据病因分为特发性和继发性两类，均是以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。西医治疗首选皮质激素，但长期应用皮质激素有严重的副作用。由于肺纤维化发病率、死亡率不断上升，目前尚无治疗良策，所以近年来中药防治肺纤维化的研究成为肺科学界关注的热点。本文对近十几年来中药防治肺纤维化的药理学研究综述如下。 1 中药实验模型复制 目前国际上中药研究肺纤维化采用博莱霉素制作动物肺纤维化模型，一般选用气管滴入法。现在雾化吸人平阳霉素的方法进行造模也为人们所应用，此外还有气管内注入染尘造模、石棉灌肺，也有人用百草枯、高浓度氧及放射线等制造肺纤维化模型。 2中药复方研究 2．1 补气通肺汤马君等以补气通肺汤(党参、黄芪、沙参、麦冬、丹参、当归、川芎、黄芩、桑白皮、苏子、苏梗、白果、炙麻黄、甘草)对实验性肺纤维化大鼠进行治疗，观察后发现补气通肺汤可降低肺组织、血清中MDA的含量，能明显提高GSH-PX活性和机体对脂质过氧化的应激能力，能极大开发机体抗氧化潜力，从而减轻脂质过氧化自由基对生物膜的损伤，保护肺组织，减低炎症反应，并防止AM被激活，触发细胞因子释放，从而在肺损伤及纤维化过程中发挥防治作用。另一项研究表明，补气通肺汤能降低肺纤维化大鼠支气管肺泡灌洗液和血清中的透明质酸(HA)和层黏连蛋白(LN)，通过降低LN，进一步阻止炎性细胞聚集和炎性因子释放，防止纤维化的形成。欧阳修河等发现补气通肺饮可通过提高SOD活性，降低脂质过氧化，减轻氧自由基损伤，抑制胶原沉积，保护肺组织。 2．2养肺活血汤龚婕宁等通过实验观察养肺活血汤(由黄芪、麦冬、北沙参、五味子、丹参、川芎、卫茅等组成)对博莱霉素A5所致实验性肺纤维化大鼠的影响。结果表明：该方能抑制肺指数及肺组织中羟脯氨酸、胶原蛋白含量的异常升高，减轻肺部的病理损害；能明显降低肺纤维化模型大鼠血中组胺和肿瘤坏死因子的含量。另有研究表明该方可使动物肺组织中的SOD含量明显升高，血浆及肺组织中的谷胱甘肽(GSH)和血浆谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)浓度显著升高，而丙二醛(MDA)含量却明显减少，提示其具有减轻脂质过氧化反应、清除自由基生成等多方面的作用，并认为促进SOD，GSH，GSH-PX分泌，并增强其活性，从而提高机体的抗氧化能力，从而使该方有防治肺间质纤维化的功效。 2．3乌蛇散宋建平等观察了乌蛇散(由乌梢蛇、水蛭等组成)对平阳霉素所致肺纤维化大鼠肺部病理损伤情况、支气管肺泡灌洗液(BLAF)中层粘连蛋白(LN)、Ⅲ型前胶原(PC．Ⅲ)、谷胱甘肽(GSH)含量及炎症细胞总数的影响，结果表明乌蛇散组肺泡炎及纤维化程度、BLAF中LN，Pc．Ⅲ含量及炎症细胞总数均明显低于模型对照组，而GSH含量显著高于模型对照组，提示乌蛇散能减轻平阳霉素所致大鼠肺纤维化病变程度，其作用机制可能是通过抑制肺泡腔中炎症细胞的渗出、减轻炎症反应、维护肺泡壁毛细血管基底膜结构和功能的完整、阻止胶原合成与沉积等，从而减轻了肺部损伤。 2．4肺纤康刘晓滨等以具有益气养阴、活血化瘀功效的中药复方肺纤康(桃仁、红花、人参、麦冬、当归、生地黄、赤芍、川芎、牛膝、柴胡、枳壳、桔梗、五味子、甘草)对实验性肺纤维化小鼠进行治疗，动态观察肺组织脂质过氧化物(LPO)含量和超氧化物歧化酶(s0D)的变化，结果显示，肺纤康能够降低LP0含量且优于抗氧化剂维生素E，并有提高SOD活性的作用；他们的研究还发现肺纤康能明显抑制B细胞的功能亢进及腹腔巨噬细胞吞噬功能的增强。 2．5肺康灵牛艳艳等观察了肺康灵(由冬虫夏草、人参、当归、川贝、丹参、穿山甲等组成)对博莱霉素所致肺纤维化大鼠的影响，结果发现FKL(肺康灵)组对纤维化大鼠肺组织及血清中的羟脯氨酸含量有降低作用，并可降低其过氧化脂质含量及单胺氧化酶活性；病理组织学观察，FKL组亦可抑制成纤维细胞增生及炎细胞浸润，减少胶元纤维的生成，提示FKL组对肺纤维化有一定的防治作用。 2．6益肺化纤方张纾难等观察了益肺化纤方(由黄芪、太子参、麦冬、三七、苏子、牛膝、虎杖、鱼腥草、甘草等组成)与激素(氢化可的松)对平阳霉素所致大鼠肺纤维化的作用，发现益肺化纤方与激素组肺系数、CD4、全血粘度、肿瘤坏死因子(TNF)均显著低于模型组，认为益肺化纤方是通过抑制TNF的释放达到防治肺纤维化的效应。 2．7 益肺抗纤方马利军等认为益肺抗纤方可通过提高SOD活性，降低脂质过氧化，减轻氧自由基损伤，抑制胶原沉积，保护肺组织。 徐杰等观察了血府逐瘀汤与强的松对平阳霉素所致肺纤维化小鼠的作用，通过测定肺羟脯氨酸的含量，观测病变肺组织形态学变化，在中药防治组与西药防治组之间进行比较。并认为其机制可能是通过改善血液微循环，降低毛细血管通透性，减轻炎症反应，抑制结缔组织代谢，保护肺泡上皮细胞和毛细血管内皮细胞。从而达到防治肺纤维化。 2．8消风除湿胶囊江瑛等观察了消化除湿胶囊(由乌头、桂枝、芍药、防风等组成)对博莱霉素所致大鼠肺纤维化形态学和支气管肺泡灌洗液(BLAF)中透明质酸(HA)和层粘连蛋白(LN)含量的影响，结果表明治疗组肺泡炎和肺纤维化程度明显轻于模型组，BLAF中HA和LN含量亦较模型组明显降低，认为其可能通过降低BLAF中HA和LN的水平，减轻或抑制肺泡炎纤维化的发生发展。 2．9栝萎薤白汤宋建平等研究发现栝蒌薤白汤对平阳霉素所致肺纤维化大鼠模型肺组织中NE，DA，5-HT及BLAF中细胞总数均增高作用，提示栝蒌薤白汤可能通过抑制模型交感神经兴奋性、减轻肺部炎症反应。而且此方还能对平阳霉素所致的肺纤维化大鼠BLAF中LN，PCⅢ含量的增高有显著的抑制作用。提示该药有维护肺泡和毛细血管基底膜结构和功能的完整及阻止胶原合成、沉积等作用，从而起到防治肺纤维化的作用。 2．10复方鳖甲软肝方张东伟等。观察复方鳖甲软肝方组大鼠肺组织羟脯氨酸含量影响，结果发现复方鳖甲软肝方可降低肺纤维化大鼠I、Ⅲ胶原、层粘连蛋白及透明质酸含量，减轻肺组织纤维性增生。结论：复方鳖甲软肝方可能是通过降低肺纤维化大鼠细胞外基质含量而发挥治疗肺纤维化作用。 2．11其他茹永新等发现HT合剂(丹参、当归、桃仁、黄芪等中草药组成)可抑制PF过程中网织纤维的合成，保护肺组织的正常结构。说明HT合剂可以抑制PF过程中I，Ⅲ型胶原的 合成。张秀芹等研究表明肺通口服液具有提高SOD活性、降低脂质过氧化、减轻氧自由基损伤、抑制胶原形成、保护肺组织的作用，对肺间质性病变的早期及晚期都有一定的保护作用。 3单昧药及其提取物的研究 3．1川芎嗪戴令娟等对博莱霉素A5所致大鼠肺纤维模型腹腔注射川芎嗪注射液50 mg／kg，用药28 d处死后作病理切片进行光学显微镜组织病理学对照检查，并应用电子计算机图像分析仪进行肺泡炎和肺问质纤维化定量分析，结果川芎嗪治疗后肺泡炎及肺纤维化明显减轻，提示中药川芎嗪治疗肺纤维化疗效满意，副作用小。取肺组织做α1(I)、α1(Ⅲ)PC mRNA原位杂交检测并进行图像分析定量，结果显示川芎嗪明显抑制了肺组织中α1(I)PC mRNA表达，由此可以推测川芎嗪可能通过抑制α(I)PC mRNA表达而起抗纤维化作用。他们还发现川芎嗪还可能抑制Fb分裂、增殖，降低血浆内皮素含量，调节血栓素A2(TXA2)前列腺素I2(PGl2)平衡等而抑制胶原生成。陈祥银等也用川芎嗪注射液肌肉注射1个月，观察对博莱霉素A5所致小自鼠肺纤维化的影响，结果提示川芎嗪对肺纤维化的抑制作用优于氢化可的松组。但王晓芝等用同样方法过对血清脂质过氧化物代谢产物丙二醛的测定及组织病理学观察，结果未发现川芎嗪对博莱霉素致肺纤维化有阻抑作用。刘巨源等通过观察Ca2+来研究，发现川芎嗪组较模型组肺组织Ca2+含量及CaM活性明显降低，提示川芎嗪拮抗Ca2+的作用是其防治BLMA5所致肺纤维化的重要机理之一。 3．2刺五加张捷等用石棉灌肺制成大鼠肺纤维化模型，观察了刺五加注射液对其支气管肺泡灌洗液中单个核细胞自分泌白细胞介素6(IL-6)水平的影响，电镜片及测定结果显示：刺五加的治疗作用以减轻细胞膜等损伤为主，对已形成的肺纤维化作用不明显，提示IL-6可做为临床观察肺纤维化过程的指标之一，刺五加对于肺纤维化的治疗有效，可抑制IL-6的分泌，从而对整个细胞因子网络的紊乱可能有调节作用，为临床应用刺五加治疗肺纤维化提供了实验依据。 3．3丹参王昌明等观察了腹腔内注射丹参酮ⅡA磺酸钠(15 mg／kg)对博莱霉素所致大鼠肺纤维化的影响，结果显示丹参酮ⅡA磺酸钠组上述指标含量较模型组明显减低；肺部病理损伤程度亦明显低于模型组；表明丹参酮ⅡA磺酸钠对肺纤维化有一定的防治作用，其机制可能是通过氧自由基清除作用。朱建健等予丹参水煎液灌胃，结果表明用药组肺泡炎及胶原纤维较模型组明显减少，设想丹参水煎液可能有阻止成纤维细胞向胶原纤维转化的作用。有学者观察从丹参提取的有效单体(IH764-3)对肺纤维化小鼠的影响，发现IH764-3治疗组动物的肺系数、羟脯氨酸、表面活性物质含量，成纤维细胞生长因子(FGF)活性均明显低于模型组，提示1H764-3对博莱霉素气道内滴注所致肺泡炎及肺纤维化形成均有明显的保护作用。董静等发现丹参通过抑制NF-KB的活化，减少细胞因子、炎症介质的合成与释放而起到抗肺纤维化损伤的作用，而且还可抑制肺纤维化小鼠肺组织TGF-β的表达，减弱博莱霉素所致的肺内胶原沉积。这可能是丹参缓解博莱霉素所致肺纤维化的重要作用机理之一。刘保连等研究了丹参磷脂混合物对染石英大鼠肺纤维化发生发展及肺泡巨噬细胞氧化反应和钙稳态的影响。结果表明该药物可以明显地阻抑肺纤维化发生发展。染尘60 d时药物组和石英组全肺胶原蛋白之比为0：577。该药可以抑制石英尘所启动的肺泡巨噬细胞脂质过氧化反应，细胞内钙稳态保持恒定，具有保护肺泡巨咙细胞的功能．对于临床上寻找防治矽肺药物有重要的意义。 3．4汉防己甲素金洪等观察汉防己甲素对平阳霉素所致肺纤维化小鼠病理发展的影响及超氧化物歧化酶(sOD)、血管紧张素转换酶(ACE)和羟脯氨酸(HYP)含量之变化，并与氢化可的松组相比较，结果表明汉防己甲素对肺纤维化的形成与发展均有不同程度的抑制作用，它和氢化可的松均可增加肺组织中SOD活力，降低肺组织中HYP含量及血清ACE活力，认为汉防己甲素不但可以通过降低胶原含量来减轻肺纤维化的病变程度，而且可能通过增强肺组织中SOD活力，加速氧自由基的清除，避免了肺内功能细胞受损及各种致纤维化因子的释放。何玉先等采用分子杂交技术观察汉防己甲素对实验性矽肺大鼠模型组织中I，Ⅲ型胶原基因mRNA含量和分布的影响，结果发现染尘2，4个月的矽肺大鼠组织中I，Ⅲ型胶原mRNA的含量比正常肺组织明显增加(P

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