中药全浸膏制剂防潮技术应用研究进展

中药全浸膏制剂是现代中药制剂的主要形式，而经过提取分离制成的中药全浸膏固体制剂皆具有不同程度的吸潮性，导致中药制剂吸潮后变软、外观颜色变深、结块、流动性降低、甚至霉变，从而影响药品的质量和疗效，给生产和储存带来困难。因此，中药制剂的吸潮问题一直是制药工作中的较为普遍的难题，研究分析中药全浸膏制剂吸潮的主要原因并提出针对性解决办法具有重要的理论意义和应用价值。 1中药提取液的分离纯化技术 中药提取物成分复杂，吸湿性成分难以控制，所以优化提取工艺是防止中药制剂吸湿的第l步。精制既可达到减少服用量的目的，又可以减小浸膏的吸湿性。近年来常用的分离和精制方法有水提醇沉法、高速离心法、膜滤法、大孔树脂吸附法、絮凝沉淀法等。 1．1水提醇沉法本法是指用水作溶媒经提取获得中药提取液再用不同浓度的乙醇沉淀，保留既溶于水又溶于醇的生物碱盐、苷类、有机酸等，经醇处理后的中药浸膏，特别是通过高浓度醇处理后，去除了许多水溶性成份，如粘液质，树胶、果胶、鞣质、多糖、蛋白质、氨基酸、无机盐类等亲水性成分，可有效地防止吸湿。王萍…进行了槐莲胶囊水提醇沉工艺的研究，结果有效成分靛玉红损失非常少，除去了一些水溶性大分子物质，降低产品吸湿性，减少服用量。然而在长期的应用中，也发现存在不少问题。一是成本高，二是药物成分如生物碱、苷类、有机酸等有效成分均有不同程度的损失，而多糖和微量元素尤为明显。 1．2高速离心法高速离心法是以离心机为主要设备，通过离心机的高速运转，使离心加速度超过重力加速度的成百上千倍，而使沉降速度增加，以加速药液中杂质沉淀并除去的一种方法。在制剂生产中遇到含水率较高，含不溶性微粒的粒径很小或粘度很大的滤浆；或需将两种密度不同或不相混溶的液体混合物分开，用沉降分离法和一般的滤过分离法难以进行或不易分开时，可考虑选用适宜的离心机进行离心分离。但高速离心法无法除去糖类等杂质，提取物易吸潮，因其除杂不完全，在应用中本法常作为膜分离法的前处理工艺。应用本法只能一定程度上降低吸潮性，但除杂不完全。 1．3沉降分离法沉降分离法是固体物与液体介质密度相差悬殊，固体物靠自身重量自然下沉，用虹吸法吸取上层澄清液，使固体与液体分离的一种方法。中药浸提液经一定时间的静置冷藏后，固体与液体分层界限明显，利于上清液的虹吸。此种方法分离不够完全，往往还需进一步滤过或离心分离，但它已去除了大量杂质，利于进一步分离操作，实际生产中常采用。该方法对料液中固体物含量少、粒子细而轻者不宜使用。 1．4冷冻水沉法取中药浓缩液，置冰箱中-18℃冷冻24h，取出在空气中自然解冻，过滤。主要是利用有效成分和无效成分在不同温度下溶解度不同进行分离。 1．5膜分离技术膜科学与技术已发展为一门科学，是现代分离技术领域最先进的技术之一。使用膜技术(包括超滤膜、微孔滤膜、半透膜、反渗透膜等)可以在原生物体系环境下实现物质分离，可以高效浓缩富积产物，有效脱出杂质。膜技术选择范围广，适用性强，富积产物或滤除杂质效率高，无需加热浓缩，药效成分不被破坏。用于中药浸膏制剂(片剂、胶囊剂、浓缩丸、颗粒剂等)能有效地除去大分子杂质、胶体、粘液质、果胶、细菌，较多地保留有效成分，降低中药浸膏制剂的吸湿性，而且能够克服中药浸膏制剂崩解时间长、服用剂量大等缺点。李永吉等。关于中药固体速溶制剂生产工艺的发明获得了中国专利。其特点为中药提取液经高速离心处理后，经两步超滤除去大分子杂质，所得超滤液经喷雾干燥或冷冻干燥得粉状颗粒，此颗粒可直接用于冲剂、片剂、胶囊剂的制备。该工艺具有提取液在去除杂质、浓缩、干燥过程中，有效成分不受热破坏，产品溶解性好，澄明度高，节省乙醇，所得粉末状颗粒不需加添加剂，不易吸潮等优点。采用超滤工艺滤除中药水提取液中的大分子量杂质对于分子量大于几万的中药无效成分，如纤维素、粘液质、树胶、果胶、淀粉、鞣质、蛋白质、树脂等成分，它们在水提液中多数被溶解，有的以固体微粒形式存在，(水提液在超滤前须采用压滤．离心或静置沉淀等方法，去除大部分固体物质)。采用切割分子量较大的超滤膜可以滤除这些物质，从而达到去除大分子量无效成分的目的。 1．6大孔吸附树脂分离技术大孔吸附树脂是通过物理吸附和筛选性从溶液中有选择的吸附有机物质，从而达到分离纯化的目的。大孔吸附树脂技术应用于中药生产既可除去大量杂质，又可使有效成份富集，同时完成除杂和浓缩两道工序，所以能缩小剂量，提高中药制剂的内在质量；应用大孔吸附树脂技术还可以降低产品的吸潮性，缩短生产周期，去除重金属污染等。大孔吸附树脂是提取分离水溶性成分的有效方法，尤其对皂苷的分离效果很好。大孔树脂吸附分离工艺所得提取物体积小、不吸潮，容易制成外型美观的各种剂型，尤其适用于颗粒剂、胶囊剂和片剂，使中药的粗、大、黑制剂升级换代为现代制剂。采用大孔吸附树脂分离提取川草乌中总生物碱，提取率为85％，水溶性固体杂质的去除率为82％，大大降低了中药浸膏的吸湿性。 1．7絮凝沉淀法吸附澄清技术即絮凝沉淀法是应用吸附澄清剂(又称絮凝剂)对不稳定的胶体溶液或混悬液进行处理，使之澄清稳定的一种新兴制剂技术，在保留绝大多数有效成分(包括有效高分子物质)的前提下，去除提取液中的杂质，用于中药制剂的工艺改进及分析，同时可广泛应用于饮料、酱油等食品的生产。中药提取液中含有大量微细粒子、粘液质、蛋白质、果胶、淀粉等复杂成分，这些物质共同形成1—100nm的胶体分散体系。吸附澄清剂则是通过絮凝剂高分子的电中和、吸附架桥、网捕和卷扫作用，使体系中粒度较大的颗粒及具有斯托克沉淀趋势的悬浮颗粒絮凝沉淀，而保留绝大多数有效的高分子物质，如多糖等，并利用高分子天然亲水胶体对疏水胶体的保护作用，提高制剂的稳定性及澄明度。英锡相等1．13 3进行了心安胶囊工艺改进及山楂叶总黄酮含量的测定的研究，原工艺采用醇提法，结果吸潮严重，采用水提加ZTCI+1澄清剂法，产品的吸潮性大大降低。桂卉等考察乙醇、壳聚糖、101果汁澄清剂、ZTC天然澄清剂对中理脂康颗粒剂水提液有效成分含量及总固体含量的影响。结果壳聚糖对大黄酚的含量基本无影响，并使制剂总固体含量减少30．8％；乙醇、101果汁澄清剂、ZTC天然澄清剂在使制剂总固体含量降低的同时，也使大黄酚的含量降低。有人将壳聚糖(脱乙酰基甲壳素)用于黄芪口服液的澄清，既能除去杂质又不影响 黄芪甲苷及多糖的含量。将壳聚糖用于陈皮、红花等二十味中药浸提液的澄清，证明均能起到一定的澄清作用，且能保留葛根、补骨脂、槐米、降香等药物中的有效成分。考察80味不同成分、不同药用部位药材的澄清范围，对其中部分单味药材进行TLC鉴别及含量测定，并将絮凝液与水煎液、醇沉液作比较，结果表明壳聚糖絮凝剂用于大部分单味中药浸提液均能起到一定澄清作用，保留其中大部分有效成分，并能明显提高多糖和有机酸的转移率。王波云叫做了101澄清剂对藏青果药材提取液的澄清效果考察，结果表明澄清剂可完整地保留药液的有效成分及口味，且澄清后药液性质稳定。使用101澄清剂的澄清法可以代替乙醇沉淀法，该法操作简便，节约乙醇，降低能耗，能缩短工艺周期，提高经济效益及质量。 2中药全浸膏制剂防潮辅料的研究 中药浸膏大多有引湿性，引湿性强的浸膏如辅料选择不当制成颗粒后，会吸湿变软，结块甚至呈流浸膏状，严重影响产品的质量和贮存期，如采用适当的辅料常可克服引湿性，提高产品质量。 在制颗粒、微丸时选择恰当的辅料，或浸膏细粉与适当辅料混和，可降低其吸湿性。如微晶纤维素、微粉硅胶、可溶性淀粉、无水乳糖、甲壳质、磷酸钙等均可调节制剂的吸湿性，特别是磷酸钙，磷酸氢钙，磷酸二氢钙等这些无机盐，对于强吸湿性药物，常用此几种物质作辅料，原因钙盐本身有强吸湿能力，而且吸水后形成不容易扩散的结晶水，减少对药物的影响。在选择其他用途的辅料时要考虑它自身的吸湿性。如在做泡腾剂时，棕榈酸具有吸湿性，应考虑选择其他辅料，或尽量减小用量。而辅料之间的比例选择恰当也能够减小吸湿性。但吸湿并不是制剂中存在的唯一问题，选择时还要综合考虑对其他方面质量的影响，如制剂 的崩解、溶出等。 富志军等考察了乳糖、微晶纤维素、淀粉等几种辅料对风湿灵胶囊内容物吸湿性的影响，结果乳糖吸湿程度虽最小，但单独用乳糖作辅料，经外观观察、一但吸湿则不能维持药粉的粉末状而液化成半固体状，其外现变化与纯浸膏相似，微晶纤维素虽较乳糖吸湿程度稍大，但吸湿后药粉仍维持其粉末状，淀粉吸湿程度最大。药粉抗湿性因加入辅料后而改善，加入微晶纤维素后，其休止角降低，流动性增加。李铜铃等¨引考察了不同辅料对中药冲剂吸湿性的影响，结果也是微晶纤维素防潮性能比较好，乳糖虽防潮性能比较好，但吸湿后液化成半固体状。王秀良等考察了不同赋性剂及配方对中药喷雾干燥浸膏粉制粒的影响，结果含微粉硅胶的配方引湿性最小，且随含量增高引湿性有减少的趋势。冯翰等考察了三种不同配方的辅料对消炎胶囊吸湿性的影响，结果淀粉和PVP作为辅料不仅可明显降低吸湿率，使吸湿率降低达27．3％，且辅料用量亦符合要求。吕艳春进行了丹参冲剂最佳辅料选择的研究，认为乳糖是防潮性能最好的辅料。龚慕辛进行了消渴颗粒剂成型工艺的研究，结果确定选用可溶性淀粉、糊精经适当配比做为辅料，使成型容易，且吸湿性降低，为大生产提供了参考。王地等。进行了调肝颗粒剂成型工艺的研究，结果以乳糖作辅料的颗粒优于以糊精或可溶性淀粉作辅料的颗粒。 3制粒技术的应用研究 浸膏粉制颗粒和微丸后，减少了表面积，流动性好，有利于制剂的防潮。颗粒、微丸的制备方法也会影响其吸湿性。中药提取液喷雾干燥效率高，适合热敏性成分，所得浸膏粉均匀、细腻、含水量低，溶解性好，但由于比表面积很大，因而易吸潮，粘性强，易粘连成团，制粒因难，必须添加适当的赋形剂以降低浸膏粉引湿性，并利于制备软材和制粒。试验中发现加入微粉硅胶可改善浸膏粉的引湿性，特别是将蔗糖与微粉硅胶以适当比例配合使用，既可改善颗粒的引湿性，又能较好地克服制粒时易结块、粘附、搅拌不均、阻塞筛网等缺点。颗粒制软材时，由于有些辅料是亲水性的，乙醇的浓度也会影响制剂最后的吸湿性。不同的制粒方式制得颗粒的吸湿性不同。黄虹等进行了三种方法制备的结代停冲剂颗粒的形貌特征及其溶解速率的研究，结果吸湿程度为：快速搅拌制粒<挤压制粒<摇摆制粒。 湿法制粒通过搅拌浆的不停搅拌，切割刀的运动，粘合剂的加入，制成颗粒。湿法制粒所形成的颗粒较致密，表面较光滑，水等溶剂不易透入，溶解缓慢。 流化床制粒由于制粒机构造不同，制粒过程中，颗粒粉末间受的力不同，造成制得的最终颗粒状态差异很大。流化床制得的颗粒有较大的分散性，颗粒内孔隙较大，使水易渗透崩解。但是，通过流化床制粒可以减少辅料的加入量，改变吸湿性材料的空间分布，尽可能的阻止水分的进入而提高制剂的防潮能力。 4包衣技术 中药浸膏颗粒有吸潮、软化、结块等现象。常见的解决办法是对颗粒进行薄膜包衣。薄膜衣对水蒸气、光线有一定的隔离能力，颗粒在包薄膜衣的过程中不发生粘连，成膜后不吸湿变软。在制颗粒、微丸的基础上对其进行包衣，可以进一步防潮，如用羟丙基甲基纤维素对中药颗粒进行包衣，可有效防潮，且不影响其药效的发挥。中药浸膏片用一些防水聚合体如HPMC、EC、丙烯酸衍生物(丙烯酸酯、甲基丙烯酸及其共聚物)进行包衣，可大大降低产品的吸湿性，提高产品的稳定性。吕红等进行了便通胶囊中浸膏颗粒薄膜包衣的防吸湿研究，结果用羟丙基甲基纤维素对便通胶囊中药颗粒进行薄膜包衣，在25~C，相对湿度75％及相对湿度100％的条件下，包衣颗粒较未包衣颗粒吸湿速度慢，包衣颗粒的临界相对湿度较未包衣颗粒临界相对湿度大。说明便通胶囊中药颗粒采用HPMC薄膜包衣对防吸湿有较好的效果。卢良华等进行了尼莫地平薄膜包衣片的研制，采用Eudrn5icEl00等辅料进行薄膜包衣，结果达到了防潮效果，末改变药片的质量，不影响溶出度。王冠清等进行了薄膜包衣用于中药浸膏粉胶囊剂防潮的试验研究，将浸膏粉制粒并用丙烯酸树脂Ⅳ号薄膜包衣，大大提高了胶囊的防潮性能，增加了药品稳定性。陈鸿彬等进行了欧巴代在中药浸膏片薄膜包衣中的应用的研究，结果两种彩色包衣物粉欧巴代OY—c和OY交替混和包衣的包衣片具有较好的外观和防潮性能。刘利根等进行了吞服型双黄连颗粒剂的研制，采用HPMC包衣制备的颗粒剂， 不仅掩盖了苦味，易于吞服而且具有优越的防潮性能，利于中药稳定性的提高。 5包装 随着市场不断推出新药，浓缩中药片剂，胶囊剂，颗粒剂及部分维生素、抗生素稳定性较差，易受温度、湿度的影响，采用一些新型的防潮包装材料PVC和PVDC等可使药物稳定性大大提高。铝塑包装和双铝包装防潮性能较好。把片剂、胶囊剂放入聚烯烃PIP防潮包装袋内，热封，结果此包装袋显示出较好的弹性和较低的水蒸气透过性，药物稳定性大大提高。 黄可进行了药品包装的防潮性能研究，结果玻璃瓶包装的防潮性能优于塑料瓶；瓶口封蜡包装优于不封蜡包装。玻璃瓶包装的封口材料防潮性能大小依次为木塞>塑料塞>蜡纸；塑料瓶包装的性能依次为双环套盖>旋纽胶垫单盖>旋纽塑盖。 另外由于中药浸膏成分的复杂性，浸膏的干燥方式也会影响其吸湿性。如醇沉后保留了大部分亲脂性成份，如生物碱、黄酮类、挥发油、皂苷类等。这些成份往往多具有强烈的生理活性，将它们人为地从水溶性成份中分出后，放置于大气中，有些成分因吸潮而变软、结块；有一部分成分，则因周围环境的改变，而以流体状态出现；也有一部分成分，因与上述成分共存而使整个熔点降低，这种情况往往也会被一概误认为是“吸湿”。这时如果将浸膏放入烘箱内，以加温的方式去潮，效果适得其反，浸膏仅会因为温度变高而变软、变稀，所以这时最好的方法是将浸膏放入盛有生石灰或硅胶的干燥筒内，置阴凉处数日，这样既可以去水分，又可以防止因高温而引起的变软、变稀。干燥温度、时间也会影响其吸湿性，通过考察，确定最佳条件。 总之，中药制剂的吸潮问题是一直是制药工作中的较为普遍的难题，研究分析中药全浸膏制剂吸潮的主要原因并提出针对性解决办法具有重要的理论意义和应用价值。 《时珍国医国药》

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