中药复方药代动力学研究的特殊性

1引言 中药复方药动学研究对于阐明中药复方的组方原理、作用机制，促进临床合理使用中药等都具有十分重要的意义。中药复方药动学按照观察、测定指标的不同，可分为成分药动学(血药浓度法)和效应药动学(生物效应法)两大类，前者属于微观的药动学研究方法，后者属于宏观的药动学研究方法。中药复方由于存在多成分、多靶点、多效应的特殊性，在其药动学研究中有以下几个方面不同于单体化合物的药动学研究。 2中药复方药动学中的指标选择 中药复方所含成分可能多达几十甚至几百种，不同种 (类)的化学成分又对应不同的药理效应，因此，选择何种 (类)成分或药理效应为指标才能代表整方就显得尤为关键。 成分药动学是以复方中的化学成分为指标，测定其血药浓度计算药动学参数，该法虽能定量表达一种或几种成分在体内的动态过程，客观反映它们对机体的作用及在机体内的命运，但由于中药复方成分复杂，含量相对较低，所测化学成分只能是复方中众多化学成分的一种或几种，因而只能部分反映“母方”，不能完全代替复方药动学。如有人分别测定了芎芍胶囊中芍药苷和阿魏酸的药动学参数，两者结果各不相同。复方作为一个整体，如何确定其药动学参数是一个值得探讨的问题。 效应药动学是以生物效应为指标，通过测定效应强度进行药动学参数的推算，常见的有药理效应法、毒理效应法和微生物指标法。以死亡率为指标的毒理效应法能反映中药复方整体的毒性药动学参数，用以探讨复方的安全性，但不能反映其药效的动力学参数，即不能评价其有效性，如天麻钩藤饮等方的体内毒效动力学研究；而药理效应法涉及到效应指标的选择，由于中药复方的效应往往足多个效应指标的综合作用，实际操作中只能选择一个或若干个效应指标，同样也难以真实反映中药复方的整体药效，如有人研究了天麻钩藤饮对动物自发活动效应、抗惊厥作用、降压作用的药动学，结果显示不同的效应有不同的药动学参数，中药复方的整体药动学参数如何确定，同样值得探讨。 可见，中药复方药动学研究中，如何选择指标才能代表整个复方是值得探讨的问题。现代分析技术的发展已可以同时测定多种成分，为中药复方的药动学研究提供了新的思路，但如何进行多成分药动学的评价仍是需要深入研究的课题。另外，多数中药复方药效温和，需长时间用药才能表现药理效应，也给药理指标的选择带来困难。 3中药复方药动学中的配伍组方因素 中药复方有“七情和合”配伍理论和“君臣佐使”的组方原则，临床采用辨证施治，同一药味往往处于不同处方环境中，因此同一种中药成分的药动学参数会受很多因素影响，这是与西药显著不同之处。具体表现为某一成分吸收速率、吸收程度、消除速率以及房室模型等药动学参数的变化。常向明等发现当归配伍芍药后明显影响方剂中阿魏酸在兔体内的药动学参数；寺泽捷年研究了甘草芍药汤喂饲大鼠后血中甘草次酸含量，认为甘草伍用芍药后可提高甘草次酸的血药浓度；汪宝琪等用化学发光法研究证明了牡丹皮和徐长卿中丹皮酚药动学参数有显著差异，从而提出同一化合物处于不同中药(环境)中受不同成分协同、拮抗而吸收、代谢不同。阴健等进行了黄芩苷及其在清开灵注射液中的药代动力学研究，结果表明黄芩苷静脉给药后在兔体内符合三室开放模型，而给与清开灵注射液后，黄芩苷的血药浓度经计算机自动拟合符合二室模型，黄芩苷单用和在复方中使用所发生的房室模型的转变认为是由于清开灵注射液中栀子、胆酸等成分影响了黄芩苷的体内过程，但在两种条件下的统计矩参数无明显变化。王晖等研究表明，薄荷醇能增加柴胡镇痛成分的吸收，使吸收速率增大2．6倍，吸收相半衰期缩短近三分之一，达峰时间提前1．6倍。由此可见，中药复方的组方配伍均可明显影响中药化学成分在体内的药动学，并与疗效和毒副作用密切相关。以上文献报道的都是中药的配伍组方对化学成分的药动学参数的影响，未见中药的配伍组方对效应指标的药动学参数影响的研究报道，值得作进一步的研究。 4中药复方药动学中的多峰现象 多峰现象即所得血药浓度一时间曲线图上出现两个或多个血药浓度峰，单体药物多峰现象的出现可能存在以下几个原因：(1)肠肝循环，即药物被摄取后，可能以代谢物或以原形泌入胆汁，而后经胆总管进入肠道，经肠道细菌水解，其中一部分被肠重吸收，另一部分则被消除，而重吸收的部分借门静脉血流再次入肝，如此形成肠肝循环；(2)多部位吸收，即可能存在不同吸收速率的几个肠段，或者胃、肠吸收速率不同所致；(3)其他再循环过程：胃一肠循环，肠一肠循环等。 中药复方药动学研究中也发现了多峰现象。如清开灵注射液中的黄芩苷注射给药出现双峰现象，而家兔灌胃给药可出现多峰现象，分析原因可能是清开灵注射液中其它成分对黄芩苷的体内过程产生干扰所致，清开灵注射液中含有利胆作用较强的栀子和强大表面活性的胆酸，这两种成分都对黄芩苷的排泄和小肠再吸收产生某些影响。麻醉犬心房内注射复方川芎汤后血清中川芎嗪药时曲线出现双峰现象，而川芎单煎液灌胃大鼠后血清川芎嗪的药时曲线未出现双峰、川芎注射液静注后也未出现，说明配伍其他中药成分影响了川芎嗪在体内的吸收、分布、代谢和排泄。保心微丸中肉桂酸大鼠体内的药代动力学研究所得血药浓度时间曲线图上出现两个血药浓度峰，可能是因为保心微丸中成分复杂，其中肉桂、苏合香中除含有肉桂酸外，尚含有肉桂醛等成分，其中肉桂醛在体内可氧化成肉桂酸，因此血浆中所测得的肉桂酸，一部分是由处方中所含有的肉桂酸以原型吸收而来，另一部分可能是由于处方中所含有的肉桂醛在体内氧化所得。周燕文等以东莨菪内酯为指标研究了丁公藤注射液在家兔体内的药代动力学过程，结果东莨菪内酯在家兔体内呈现双峰现象，可能原因为：东莨菪内酯难溶于水，是脂溶性药物，对于脂溶性药物来说，脂肪组织是个巨大的贮库，可能象经典的脂溶性强的麻醉药硫喷妥的体内多次再分布一样，东莨菪内酯在体内的再分布致出现双峰；还有可能是因为丁公藤注射液的另一有效成分东莨菪苷在体内水解为东莨菪内酯导致产生双峰现象。 笔者以为，中药复方产生多峰现象的可能性要比单体化学成分大得多，其原因除了单体成分引起多峰的几种原因 (肠一肝循环或肠一胃循环等)之外，还有中药复方所含化学成分本身可能引起的原因，如化学因素与药效因素。化学因素如前述的氧化、水解因素，单体氧化或水解会产生另外的成分，因此原有单体不会出现多峰，但在复方中，则有可能此成分氧化或水解为彼成分，从而引起彼成分的多峰现象，当然也可能存在其他的化学转化因素；还有复方中化学成分之间的结合，可使非结合态的成分与结合态的同一成分错开时间吸收而产生多峰现象。药效因素则可能是其他成分起效后影响了某一成分在体内的吸收、分布、代谢和排泄所致。若有实验证实如此，则复方的药动学研究将会成为药动学一崭新的分支，并开创自己独特的风格和研究方法，也必将大大推动中药复方的现代化研究。 5结语 通过以上分析可见，中药复方的药动学研究完全不同于单体化学成分的药动学研究，因此对中药复方的药动学研究应深刻认识到其特殊性，并探索适于中药复方的药动方法学研究。笔者认为现行条件下，血药浓度法和生物效应法应相须为用，分别寻找能代表复方效应的效应成分和效应指标同时进行药代动力学研究，才能综合地反映中药复方的药动学规律。 摘自《中成药》文/沈群 罗佳波

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