脉络宁注射液药理学研究进展

脉络宁注射液（mailuoninginjection）是在著名医方“四妙勇安汤”的基础上，以中医理论为指导，采用中西医结合的方法研究成的中药复方注射剂。具有养阴清热、补益肝肾、活血化淤的功效。临床上用于治疗各科的血淤证和血栓闭塞性血管病，尤其是各种心、脑血管疾病。自投入临床验证至今已经20年，疗效确切，起效迅速，不良反应少。其间进行了不少相关的药理学研究，本文对其药理作用机制进行归纳总结，为临床合理用药和脉络宁药理机制的进一步探讨提供科学的依据。 　　药理学研究 　　1.1对凝血机制的影响凝血机制的研究中，“血浆复钙时间” 反映内源性凝血系统的功能状态，“血浆凝血酶原时间”反映外源性凝血系统的功能状态。体外实验显示本品可延长复钙时间（最低有效浓度为1250mg·mL－1）和凝血酶原时间（最低有效浓度为2500mg·mL－1）。体内实验结果表明本品较显著的降低ADP诱导的血小板聚集和血浆中纤维蛋白原（Fg）的含量，延长凝血酶原时间（tp）和白陶土凝血激酶时间（KPTT），且作用效果强于丹参注射液。本品对大鼠单次给药，同样明显降低ADP，凝血酶或胶原诱导的血小板最大聚集率。有研究表明，本品对花生四烯酸诱导的家兔血小板聚集也有明显抑制作用，且血小板的Smin最大聚集率和本品剂量有明显的依赖关系，其IC50为15.5μL·mL－1。还有研究表明本品亦可显著降低“血淤症”模型大鼠的红细胞聚集指数和血小板最大聚集率。这些结果都表明本品具有同时抑制体外、体内血小板聚集的作用，进而可能抑制血栓的形成。 　　1.2对抗血栓的形成与促进血栓消除本品对大鼠单次静脉给药后，显著减轻下腔静脉血栓重量，明显延长由电刺激引起的大鼠动脉血栓的形成时间。通过对H2O2损伤兔颈总动脉内皮细胞所致的动脉血栓模型的研究，余书勤等也观察到本品（0.48mg·kg－1）能明显降低血栓湿重、血栓重量/长度指数及血栓重量/重量指数这3项指标，并发现其对模型组血管动脉血栓的拮抗作用类似于阿司匹林组。同时，经电镜检查认为内皮细胞所粘附的血细胞、血栓中的纤维蛋白丝均减少。这就进一步揭示了本品抗血栓形成及溶血栓的作用机制可能是作用于血小板，使其粘附功能受到抑制。 　　1.3改善血液流变学特性本品显著降低192·s－1和5.75·s－1切变率下的家兔全血黏度；153.6·s－1切变率下的血浆黏度，使全血黏度、血浆黏度、全血比黏度、血浆比黏度及红细胞比容全面下降。本品在230·s－1，46.0·s－1，5.73·s－1切变率下对按0.9，1.8，3.6mL·kg－1三个剂量给药，可显著降低“血淤症”大鼠的全血和血浆黏度。这与临床上患者血液流变学指标的全面改善是完全吻合的。 　　本品能增加脑血流量（CBF），降低脑血管阻力（CVR），改善脑循环。给犬静脉滴注本品3min后，CBF即显著增加，最大增加率为6％～25％，作用峰时在5～10min，此时血压尚无明显下降，给药25min后，CBF又显著下降，停药后120min才基本恢复；而CVR给药后即明显下降，最大下降率为35％～48％，作用峰时在10～30min，停药后90～120min基本恢复正常。本品与生脉饮合用扩张脑血管的作用更强，CBF亦很快降低，脑血管阻力的降低则维持较久。这些结果都支持了临床观察中患者脑动脉血流速度的增加的作用。 　　骨内静脉淤滞是引起骨内压增高的主要原因，骨内微循环淤滞是骨内高压症的病理本质。在骨内高压时，全身静脉血和局部骨髓血的血液流变学指标也发生明显异常。在家兔骨内高压降压实验中，同高压对照组相比，本品治疗组的全血和骨髓血全血黏度和血浆黏度均明显下降，接近正常组的水平。表明本品具有显著的改善血液流变学的作用，从而降低骨内高压。而改善全身和局部血液流变学指标正是本品具有广泛治疗作用的原因之一。 　　对130例缺血性脑血管病患者随机分组，用本品静滴治疗，并同时用维脑路通注射液作为对照。结果显示：治疗组的临床愈显率和总有效率（分别为81.3％和96.3％）均显著高于对照组（62.0％和80.0％），动态CT扫描观察的总有效率（85.0％）亦显著高于对照组（66.0％）；同时，治疗组患者的血液流变学等指标也得到了明显改善，血细胞比容、全血和血浆比黏度、血沉、血小板粘附率均显著下降。对冠心病、心绞痛患者的治疗显示，本品治疗后患者的血流变学多项指标有改善，全血高切和低切时的血浆黏度、全血还原黏度、红细胞聚集指数均有不同程度的下降，与治疗前比较差异有显著性。 　　1.4改善微循环和内皮细胞保护作用血管灌流实验表明，不论是离体蟾蜍后肢或离体兔耳，本品能扩张血管，增加血流量。肠系膜的动、静脉在给予本品5～30min后均显著扩张。本品不仅使蟾蜍肠系膜微血管扩张，血流速度增加外；还能使采用高分子右为糖酐造成的微循环障碍模型的家兔眼球结膜微循环的血液流态和红细胞聚集现象得到改善，使血流增快，毛细血管开放数增加，微循环障碍缓解。同样，对于微血管形态和微血流流态异常的患者，使用本品后淤血及血流流态转好率达50％以上。而脑梗死患者在静脉滴注本品后其甲襞微循环的指标均有明显改善，有利于梗死病灶的吸收及神经功能的恢复。甲襞微循环异常的冠心病患者用本品治疗两个疗程后血液流态即有明显改变，其加权积分值与治疗前比较差异非常显著，显示治疗后甲襞微循环血管形态流态和管周状态明显改善。 　　本品可显著对抗动脉内皮肿胀、表面粗糙、细胞间隙增宽，抑制纤维素、红细胞、白细胞与血小板的粘附。线粒体对四甲基氮唑（MTT）的代谢是反映细胞活力的重要指标，李圣仓等研究了本品对内皮细胞增殖的影响，发现本品可促进内皮细胞的线粒体对MTT的代谢，认为其能够明显促进内皮细胞的增殖。这就从细胞水平提供了本品某些可能的作用机制，为临床治疗多种具有血管内皮损伤病理改变的相关疾病提供了理论依据。 　　对血管的影响 　　1.5.1扩张血管麻醉犬静脉滴注本品，给药8min后就有降压作用，最大下降率为60％～70％，其作用峰时在25～40min。本品10倍浓缩液能显著降低去甲肾上腺素（NE）所致动脉条收缩的最大反应张力；显著降低KCI和CaCl2所致动脉条收缩的最大反应张力。通过与钙拮抗剂维拉帕米作用的动力学比较，本品既可以抑制细胞外钙内流，又可抑制细胞内贮存钙的释放，可能有钙通道阻滞作用，而作用可能是其大剂量扩张血管的机制之一。本品的扩张血管作用减轻了心脏的前后负荷，降低心肌耗氧，解除冠状动脉狭窄和痉挛，改善冠脉血流从而减轻和改善了心肌缺血状况，这是本品能够改善冠心病、心绞痛的主要原因之一。 　　1.5.2对血管活性物质及血管敏感性的影响张春兵等通过测定大脑中动脉阻塞中风模型大鼠的6－酮－PGF1α和TXB2含量变化后发现：本品能显著增加模型大鼠血浆中6－酮－PGF1α的含量，并能显著降低血浆中TXB2的含量，显示了较强大的活血化淤、舒张血管的作用。余书勤等还发现本品明显提高血小板cAMP的含量，并显著降低血小板的TXB2含量。研究发现，本品组全血组胺含量、全血胆碱酯酶含量均高于对照组，而脑组织中的NE及ATP含量比对照组低，说明本品可能具有兴奋组胺受体和胆碱受体，抑制α受体的作用。陆洪英等也观察到本品（0.5mL·kg－1）使骨内血管对血管活性物质的反应性提高，可恢复骨内血流的正常调节机制，从而降低骨内高压。可见，改变血管、血液对血管活性物质的敏感性是本品改善血管和凝血功能，发挥治疗作用的另一重要机制。 　　对心脏、脑组织的影响 　　1.6.1对心脏及心肌细胞的保护作用本品并不明显改变麻醉犬心电图的P－R间期、QRS波和T波，但P－P间期和Q－T间期却显著延长。静脉给药20min后，心率明显下降，作用维持约40min。P－P间期延长，导致心率减慢；Q－T间期延长，则反映心室收缩时间延长，提示本品对心脏有一定的负性肌力作用。血压降低，心率减慢，可使心肌耗氧量下降，心脏负担减少，这对心脏具有保护意义。 　　赵玉生等研究发现本品能显著地增高再灌注期家兔主动脉收缩压和心率血压乘积；显著地减少肌酸磷酸激酶（CPK）增高百分率；显著地减少心肌坏死区占危险区的比例；透射电镜检查证实本品组的心肌纤维、线粒体、细胞膜损害较轻。在整体动物实验中，本品能显著地缩小大鼠的心肌梗死面积，增加急性缺血心肌和全心性缺氧心肌中SOD的活性，减少MDA的生成。心肌缺血再灌流损伤时，心肌胞浆酶（LDH和CK等）大量释放。李圣仓等使用高纯氮气造成体外培养的心肌细胞缺糖缺氧，模拟缺血再灌流损伤。结果显示，本品对心肌细胞损伤时的心肌胞浆酶的释放有明显抑制作用。显微镜下心肌细胞形态学观察显示，虽然仍有部分心肌细胞损伤，但试验组比模型对照组的心肌细胞损伤程度明显减轻。可见本品对缺氧缺糖性心肌细胞损伤有明显的保护作用。 　　临床实验亦显示，本品不仅缓解心绞痛症状，而且对典型心肌缺血性心电图改变也有明显的改善作用。改善心肌缺血的有效率达66.7％（ld）和83.3％（14d），显著地减少心肌缺血时间。使用本品治疗老年人冠心病、心绞痛69例，总有效率达91.3％，疗效显著。 　　1.6.2对脑组织和血管的保护、修复作用缺血性脑血管病发生后造成脑损伤加重并影响神经功能恢复的重要原因之一是与自由基有关。本品可以减少全脑缺血、缺氧后脑组织中SOD的消耗及MDA的生成。本品静脉给药能提高小鼠脑耐急性缺氧的能力，改善脑能量代谢。给药后4min产生效应，8min达到最大效应，32min效应开始衰减，64min效应消失。说明本品静脉注射后迅速通过血脑屏障，而且效应至少可以维持32min。杨平等研究发现本品能明显减少小鼠大脑中动脉阻断（MCAO）后引起的脑梗死范围，降低毛细血管通透性、脑含水量和脑指数，并认为制剂中含有的活血化淤中药成分通过多种途径改善血液流变性，增加脑区的血流灌注和血氧供应是保护缺血区脑细胞进一步损伤和治疗缺血性中风的机制。 　　本品治疗398例急性脑梗死患者的临床研究表明，经过1个疗程的治疗，达到了54.8％的治愈率和97.2％的总有效率。综合其具有的扩张血管、增加脑血流量、抗血栓、改善血流变指标等作用，本品可能促进建立侧支循环，改善缺血区脑循环，加快缺血性脑卒中病变区神经功能的恢复。临床观察结果还显示，每年两个疗程静脉滴注本品可明显减少缺血性心脑血管疾病发生和再发率，也明显减少脑梗死和心肌梗死单独发生和再发率。3年内梗死的发病率和复发率由对照组的15.45％下降至5.8％；心肌梗死的发病率和复发率由对照组的3.4％下降至1.66％，心脏性猝死的发生率由对照组的0.87％下降至0.45％，且对高血压、糖尿病、高血脂症患者均可使用，未见明显不良反应。 　　1.7其他药理作用经多年来的临床摸索和总结，本品又被广泛地用于其他一些疾病的防治，如：糖尿病并发症、肾衰竭、肝硬化等的防治，还包括色素性紫癜皮炎和郁积性皮炎，硬皮病、银屑病、视网膜静脉阻塞等。这些作用与其对血管、血液及血液活性物质的作用有着密切的关系。动物实验证实了本品有一定的调节细胞免疫功能的作用，能显著地升高小鼠外周血脂酶活性，增加淋巴细胞的转化。临床治疗后T细胞增高也非常显著。T细胞和NK等亚群降低显著或非常显著，B细胞也有所下降。此外，路又潞等在人表皮角朊细胞体外培养体系中加入本品，来探讨本品对银屑病的作用，结果发现不同剂量组对表皮角朊细胞生长呈显著性抑制。 　　毒理学研究 　　本品对小鼠的LD50为803.4g·kg－1，相当于60kg人临床用量低限（1.66g·kg－1）的482倍和高限（3.33g·kg－1）的241倍。而按成人用量的120倍从尾静脉一次推注，观察72h，未发现死亡或异常反应。按成人用量的3倍给家兔和家犬静脉推注，sALT（血清谷丙转氨酶）、BUN（尿素氮）、白细胞总数和分类及心电图均未发生异常变化。骨储病理检查也无异常改变。另按成人用量的5和10倍给家兔静脉推注，连续给药35d，肝、肾功能及各脏器的病理学检查都未发现异常改变。在连续给大鼠尾静脉注射本品45d后，大鼠的血液学指标、血液生化指标、脏器系数、脏器病理组织学检查均未发现异常改变。将本品1.5mL注入家兔硬膜外腔，qd，连续1周，1个月后处死家兔。取其黄韧带、硬脊膜、蛛网膜及部分脊神经根和脊髓等组织作病理切片检查，未发现所取的组织存在可见的异常变化。 　　临床377例患者的肝、肾功能，心电图及血、尿、便常规检查也均未发现严重不良反应。 　　小结与展望 　　本品适用于心脑血管及周围血管的血栓栓塞性疾病，具有提高纤溶活性，减少纤维蛋白原含量，抗栓溶栓，改善血流变特性，改善微循环，保护心脑血管和组织等功效。 　　药理、药效学实验表明，正因为本品对血管、血液及血液活性物质均存在活性作用，才使得它能够在治疗心脑疾病方面有着较好的表现。而这些作用是广泛和综合性的，还存在一些不够清楚的环节。其确切的药理作用机制有待进一步研究。

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