从体质学说及遗传基因多态性研究中风病证候浅析

中风病作为一种临床常见的危急重病，严重威胁人类健康。且具有发病率高、患病率高、致残率高、复发率高的特点，给社会和家庭带来沉重的负担。中医学在中风病的防治方面显示出独特的学术优势，并在国际上逐渐产生一定的影响。为了更好的与国际学术界进行交流，有必要对中风病的中医理论基础、病因学、病理生理机制进行与现代医学相结合的深入研究，而中医的证又是其中的关键问题。“证”是对疾病某个阶段的病因、病位及病理性质的概括，是一个复杂的混合体，因此中风病证候必须从全方位、多层面进行综合研究。本文分析了中医体质学说和中风病证的关系，就如何从体质学说和遗传基因多态性来研究与之相关的中风病证候，试做阐述。 1 中医对体质的认识和研究现状 中医经典对体质的认识体质是人群中的个体在遗传基础上和缓慢的潜在环境因素作用下，在其生长发育过程中所形成的形态、结构、功能、代谢等方面相对稳定的特定躯体素质与心理素质的综合体。它既受先天遗传因素的影响，又受后天环境因素的影响。中医学对体质的认识历史悠久。如《灵枢·寿夭刚柔论》记载：“人之生也，有刚有柔，有强有弱，有短有长，有阴有阳”。《灵枢·通天》记载：“盖有太阴之人，少阴之人，太阳之人，少阳之人，阴阳和平之人，凡五人者，其态不同，其筋骨气血各不等。“《灵枢·阴阳二十五人》更是详细论述了“金、木、水、火、土”五行之人各具不同的外貌、人格及心理特征和疾病易感性。《灵枢·逆顺肥瘦》及《灵枢·卫气失常》即以体型将人分为肥人与瘦人，肥胖体质又以其形态特征等划分为膏型、脂型和肉型。体质学说也贯穿于整个《伤寒论》的理论体系和诊断治疗之中，如四逆汤证“强人可大附子一枚，干姜三两”、桂枝汤证“得之则呕，以酒客不喜甘故也“等。元·朱丹溪《格致余论》则进一步将体型与发病相联系，提出了“肥人湿多，瘦人火多“的著名观点。明清时期，各家亦非常重视体质的研究。张景岳曾有“脏气有强弱，禀赋有阴阳”之说，《温病条辨》中亦有多处论述体质对温病的发生、发展及治疗的影响。 中医体质研究现状分析 中医体质学说的理论研究，首先涉及体质的概念阐释，如匡调元…提出，体质是人群中的个体在其生长发育过程中形成的代谢、机能与结构上的特殊性。这种特殊性往往决定着他对某种致病因子的易感性及其所产生的病变类型的倾向性。王琦认为，体质是个体生命过程中，在先天遗传和后天获得的基础上表现出的形态结构、生理功能和心理状态方面综合的、相对稳定的特质。何裕民等指出，体质。是人群中的个体在其生长发育过程中所形成的形态结构、机能和代谢等方面相对稳定的特殊性。生理上表现为在机能、代谢以及对外界刺激反映等方面的个体差异性；病理上表现为个体对某些病因和疾病的易感性，疾病传变转归中的某种倾向性。个体体质特征的形成是诸多因素共同作用的结果，其中遗传是决定的主要因素，然而并不是全部因素，个体体质一旦形成，是相对稳定的，但并非一成不变。在临床特征方面，体质不同，机体对邪气的易感性以及疾病演变转化不同，体质决定着病证种类的倾向性，又是决定病性、病位、病程阶段和病变趋势的重要因素。因而相关病理体质临床特征及形成机理成为体质学说研究中逐渐引起注意的问题。如苏庆民等的研究发现，肥胖人痰湿体质的总胆固醇、甘油三酯、极低密度脂蛋白、血糖及胰岛素水平显著高于非痰湿型体质，高密度脂蛋白及红细胞Na+ -K+ -ATP酶活性则显著低于非痰湿型体质，初步揭示了痰湿体质在脂类代谢、糖代谢及能量代谢上的特征，并观察到肥胖人痰湿体质血液流变学及甲皱微循环有异常变化。李东涛等认为血虚体质多见于婴幼儿、老年人及女性，以心、脾、肝、肾等脏腑功能失调为内在病理基础，容易与气虚、津亏、阴虚兼挟。这些研究为阐释体质与疾病的内在关系，了解相关疾病的发病规律与特点积累了资料。 然而，中医体质研究尚存在一些问题，如缺乏统一公认的中医体质分类方法与标准。人体具有不同体质类型的观念已形成共识，但如何对人群体质现象做出客观的分类，建立规范化的体质分类方法与标准，仍是现代中医体质研究中亟待解决的突出问题。中医体质究竟如何分类，其类型多少为宜，目前尚缺乏统一的分类标准，不利于中医体质学说研究的深入开展。 2 不同体质特征决定中风病的易感性和证候类型 体质与疾病有着密切的关系，主要有以下几点：1)个体体质的特殊性往往决定着其对某种致病因子的易感性，即某种类型的体质对某种类型的刺激特别敏感，亦即“同气相求”。一定时期、一定地域的个体，同处于相同的环境中，所得之病往往并不相同；2)体质是决定疾病的病理变化与证候类型的重要因素之一，致病因素作用于不同体质的人体导致疾病，在这一过程中机体体质状态是疾病发生的内因，它决定了发病以后的病理变化与证候类型；3)体质状态决定了疾病的转归及预后。 中医学认为，中风的发生是在气血阴阳亏虚的基础上，风火痰瘀等多种因素共同作用于人体，导致脏腑功能失调，气血逆乱于脑而产生的。虽然中风病病机复杂，但归纳起来不外虚、火、风、痰、气、血六端，而具体到每个病人到底是因何者发病，这又与不同病人的体质有密切的关系。从中风发病年龄和体质看，其本为阴阳亏虚，气血衰少，多属“衰阴衰阳”之体，如《素问·阴阳应象大论》谓：“年四十，而阴气自半也，起居衰也”；孙思邈《千金方》谓：“人五十以上，阳气日衰，损与日至。”老年人阴阳俱嫌不足虽是生命老化的自然规律，但由于存在个体间的差异，而有偏于阴虚或阳虚之别。中医学非常重视体质与中风发病的密切关系，如王履《医经溯回集》引李东垣语曰：“凡人年逾四旬，气衰之际，或因忧喜忿怒伤其气者，多有此疾，壮岁之时无有也。若肥盛则间有之，亦是形盛气衰而如此“。清末医家金子久认为，体质与发病密切相关，并将虚弱性体质划分为阴虚和阳虚两类。清代医家张聿青把易患中风者归纳为“气虚多湿之体”、“高年精血亏虚之人”、“痰湿索盛之人”等不同的类型。袁兆荣等将中风病人划为两类，认为瘦人多火多阴虚，发病以中脏腑为多；肥人多痰湿多气虚，中风以中经络为多。体质肥胖与中风病的发生关系密切，《素问通评虚实论》认为，“凡治消瘅、仆击、偏枯、痿厥、气满发逆，肥贵人，则膏粱之疾也”。周兰坤分析了73例老年中风患者，其中素体肥胖者37例，占50．68％。体质对中风病的性质、临床表现证型和发展转归均具有内在制约性，在中风的发展过程中，“病人之阴阳，因人而变”，“邪气之阴阳因人而化”，故体质是证候产生的重要物质基础。《千金要方·诸风》对中风的变化规律强调指出，“因人动静，乃变其性”。石寿棠《医原》谓：“六气伤人，因人而化，阴虚体质最易化燥，燥因为燥，即湿亦化为燥；阳虚体质最易化湿，湿因为湿，即燥亦必挟湿。中风病类化或从化的一般规律是素体阴虚阳盛者，机能相对亢奋，病邪作用机体多从热化，表现为阳类证候；素体阳虚阴盛者，机体机能相对减弱，在致病因子影响下多从寒化，表现为阴类证候。 3 中风病相关的遗传易感基因研究 人类是具有遗传多态性的群体，不同群体和个体在生物学性状以及对疾病的易感性方面均存在差别，反映了进化过程中基因组与内外环境相互作用的结果。一些遗传性疾病尤其是单基因疾病，可以从单个基因的变异得到揭示，但这些单基因疾病多半是罕见疾病，而I临床绝大多数发病率高、危害性大的疾病是多基因疾病，如心脑血管病、糖尿病、风湿病、神经精神疾病等，这些疾病的发生发展是众多基因与环境因素共同作用的结果。与中风病相关的特异性基因的研究目前仍处于探索阶段，如冰岛的deCODE研究小组2002年报道对179个家系的476名患有各型缺血性脑卒中和脑出血的患者及其438名亲属进行全基因组扫描，发现位于5号染色体q12的一个基因位点与脑卒中存在连锁，其对数风险值(LOD)为 4．40(一般当LOD≥3．6时认为该基因位点与疾病存在连锁)，而排除其中少部分脑出血患者(5％)后，LOD值更上升至4．86。研究人员表明，他们在这一区域已经鉴定出一个非常有潜力的基因，该基因具有与血管稳定性相关的重要功能。 目前，研究得更多的是候选基因遗传多态性与疾病的相关研究，这些候选基因的产物在中风病发生、发展的病理生理机制中起重要的作用，而它们的表达和功能受这些遗传多态性的调控。研究表明，中风病可能与血管紧张素转换酶、内皮性一氧化氮合成酶、5，10—亚甲基四氢叶酸还原酶、载脂蛋白E、载脂蛋白脂(a)、纤维蛋白原 Bß、白介素-6、细胞间黏附分子-1、心钠素等的基因多态性相关。加强对中风病相关基因的鉴别及多态性的研究，阐明其在脑血管的生理和病理过程中的作用，了解基因之间相互协同作用及与中风危险因素之间的相互作用在脑血管疾病发生、发展中的内在联系，可以为中风的防治提供依据。随着功能基因组学和蛋白质组学的进一步发展，遗传学研究方法和分子生物学技术的不断进步，该领域的研究将会越来越深入和完善，对中风病发病机制的认识将会更加全面。 4 将体质和疾病易感基因结合起来研究中风病的中医证候 体质是中医证型的物质基础，与遗传因素密切相关。人类基因多态性在阐明人体对疾病、毒物的易感性与耐受性、疾病临床表现的多样性以及对药物治疗的反应性上都起着重要的作用。最近，我国在大规模开展的人群基因组研究也显示在不同人群中存在着基因多态性差异，并表现为对疾病的不同易感性，这也从另一个侧面揭示出不同体质类型之间应存在着基因多态性差异和基因表达差异。由于目前对体质进行全面的基因多态性分析的条件还不成熟，而针对具体病种分析相关的基因多态性与证候和体质的联系则可以作为研究的起始阶段。中风病的发病中，不同体质特征的患者临床必然表现为不同的中医证候，从与中风病相关的遗传基因多态性来研究体质和证候是一个很好的切入点。如与血脂代谢、血管壁炎症、凝血功能相关的基因多态性为中风病的相关基因，我们可以分析不同的中医证候类型在这些基因多态性上有无差异，是否可以作为该疾病的分层因素，具有某种遗传特征的个体是否更容易在疾病的特定阶段表现为特定的中医证型。由于个体体质类型决定中风病的中医证型，该类研究实质上也是从分子遗传学的角度探讨了个体的体质特征。如沈乃莹等对急性脑栓塞不同中医体质类型患者进行HIA—DQAl等位基因分型研究显示，阴虚质、阳虚质、气虚质、痰湿质、血瘀质均有一定差异。 5 目前存在的问题分析 进行中风病证候的体质和遗传基因多态性的相关研究，目前，仍存在一些问题，具体表现在以下几个方面：①中风病证候类型的分类方法有待完善和改进，1986年中华全国中医学会内科学会公布中风病九个证型的辨证标准，在此基础上，国家颁布了行业标准；“八五”国家攻关期间，对中风常见证候分布、组合规范规律进行了研究，并于1996年公布了试行标准的七个证型。但在临床研究中却发现了其中的不足和缺陷。对文献的复习发现，仅就出血中风而言，近10年国内发表的中医药临床报道文献(共666篇)，采用了学会、行业或教科书辨证标准的只有7．80％(52篇)。辨证论治仍是其中医药临床治疗的主流之一，分型以3—6种为多，或以某一种证型为主，各自的分型又不一致。中风病的辨证方式至今缺乏规范的、统一的、与现代临床实际相适应的标准，而中风病证型的不确定性与不规范性，严重阻碍了中风辨证现代化研究向更深层次的发展，没有统一的标准与清晰的证型表达就谈不上中风的证与现代检测指标之间进行相互印证与相互联系，更谈不上中风病证的实质研究。因此，中风病的证候规范是一个紧迫的问题，笔者认为，宜简不宜繁，从总体上把握中医证候，有利于学术交流和研究需要。如广东省中医院中医脑病研究所在国家十五重点攻关课题“中风病急性期综合治疗方案研究”中提出中风病分阴类证、阳类证的辨证标准值得借鉴。②基因多态性对个体而言是恒定的、先天的，个体体质也是相对恒定的，而中风病患者的证候类型在整个疾病的发展过程中会出现动态变化，亦即证候具有不稳定性，因而，我们还要解决一个问题，就是弄清楚不同的体质类型患者中风病证候的变化规律，以相对恒定的体质为纲来研究与之相关的遗传易感基因，并探讨证候的变化规律。③在目前已研究的多个候选基因中，其遗传多态性在不同种族、不同地域人群中分布有显著差异性，因而针对特定的种群，这些基因多态性的作用是有差异的，与中风病的关系尚需深入研究。 摘自：中医药学刊文/尤劲松 黄培新

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