银杏叶提取物化学成分及药理活性研究进展

银杏(Ginkgo biloba)为银杏科银杏属植物，别名白果树、公孙树、鸭掌树，其药用部位主要是叶和果，我国的银杏资源居世界首位。20世纪60年代，西德对银杏叶的成分进行了分析，发现银杏叶中的类黄酮物质对动物的循环系统、脑功能有改善作用，从此展开了对银杏叶药理及应用的广泛研究。近年来，美国将银杏叶用作保健食品，欧洲一些国家将其作为植物药，广泛用于防治记忆力下降、痴呆及心脑血管疾病。随着对其药理作用的进一步认识，其临床应用范围亦逐步扩大。现将国外近年来的相关研究综述如下。 l 化学成分 1．1银杏叶的化学成分 1．1．1主要活性成分银杏叶的化学成分较为复杂，分析测定银杏叶提取物中含有160多种成分，主要成分为二萜内酯和黄酮苷及有机酸等。其中萜类化合物为强效血小板活化因子(PAF)拮抗剂，包括银杏苦内酯A、B、C、M、J、银杏新内酯和白果内酯，均具有二萜或半萜结构。银杏内酯分子具有独特的十二碳骨架结构，嵌有一个叔丁基和6个5元环，包括一个螺(44)壬烷，一个四氢呋喃环和3个内酯环，常见代号BN52020、BN5202 1、BN52022、BN52023、 BN52024，分别代表银杏苦内酯A、B、C、M、J，其中BN52021在银杏中的含量为0．2％，选择性抗 PAF的活性最强。银杏叶含35种黄酮类化合物，其中双黄酮6种，黄酮苷元、黄酮苷24种，包括白果黄素、槲皮素、异鼠李素、山柰酚、白果双黄酮、异白果双黄酮等。 1．1．2其它有效成分含有有机酸、烷基酚和烷基酚酸、甾体化合物及微量元素等。其中包括5种桂皮酰衍生物，有报道其Ia、Ib对心血管系统有调节作用，但尚未被证实。有机酸中的大尿喹啉酸类可能是广谱的中枢神经氨基酸拮抗剂，可能具有增强脑细胞耐缺氧能力、改善脑代谢的作用，但未经最终证实。 1．1．3有害成分银杏外果皮及叶中含有的烷基酚和烷基酚酸类可能具有致过敏、致畸变作用，其主要毒性成分4’一甲氧基吡哆酸为维生素B6拮抗剂，抑制大脑中的谷氨酸转化为r-氨基丁酸，而后者是脑细胞功能恢复的一种中枢性介质。 1．2标准银杏叶提取物及其组成成分 目前国际上标准银杏叶提取物是按德国 Schwabe专利工艺生产的EGb76l，其成分包括：黄酮24％，萜内酯6％，白果酸小于0．0005％，原花青素类7．O％，羧酸类成分13．O％，儿茶素类2．O％，非黄酮苷类20％，高分子化合物4．O％，无机物5．O％，水分3．0％，其它3．O％。 2药理作用及临床应用 EGb761的药理作用是各种相对固定组成的组分共同作用的结果。其药效作用主要包括调节血管、增强认知力、缓解压力和基因调整四大作用。 2．1抗氧化作用 因为银杏叶标准提取物EGb761对神经退行性疾病有显著的疗效而被广泛使用，实验研究表明此提取物有抗氧化作用。Bridi R等对小鼠PD及AD模型给予EGb761后，检测其海马、纹状体、黑质中的脂质过氧化物(LPO)、过氧化氢酶(CAT)和超氧化物歧化酶(SOD)活性。结果，海马、纹状体和黑质区域的CAT和SOD活性增强；海马区的LPO活性下降。提示EGb761清除自由基和治疗氧化损伤性疾病的可能机理。Du等观察EGb761对体外缺氧一复氧导致的鼠肝脏线粒体损害的保护作用，发现EGb761在缺氧前对线粒体功能无影响，但在缺氧一复氧后则呈剂量依赖性保护作用。表明EGb 761通过清除线粒体产生的超氧化物阴离子，保护线粒体的ATP合成，对抗缺氧一复氧所造成的损害。 2．2对脑损伤的保护作用 孙保亮等观察了银杏叶提取物对蛛网膜下腔出血后缺血性脑损伤的保护作用，将蛛网膜下腔出血鼠模型分为对照组和给药组，测定两组动物的基底动脉内径、局部脑血流动力学变化以及脑内血浆内皮素-1的含量。结果，银杏叶提取物能有效对抗血浆内皮素．1含量的增高，对实验动物缺血性脑损害有保护作用。Sun等通过蛛网膜下腔出血鼠模型进行研究，模型鼠血清NO含量的减少和脑组织中NO含量的增加分别导致蛛网膜下腔出血后脑血管痉挛和神经系统损伤。银杏叶提取物能通过逆转NO病理改变而减轻脑血管痉挛和脑缺血性损伤。Tadano T等观察EGb对结扎鼠双侧颈动脉所造成的脑缺血的影响，10min动脉闭塞造成严重的记忆损害，于闭塞前1h口服EGb 50或100 mg／kg，能显著改善记忆力，口服类黄酮对东莨菪碱诱导的健忘有明显的恢复效果，认为EGb对脑血管性痴呆有较好的效果。 2．3对痴呆与精神分裂症的作用 动物实验表明，银杏叶提取物可以降低促肾上腺皮质素释放激素的活性，后者与精神抑郁有关。16例抑郁患者服用抗抑郁药三甲丙咪嗪(200 mg)6周后，其中8例给予EGb(240 mg／d)连续治疗4周，其余8例仍继续单纯服用三甲丙咪嗪，采用多导睡眠图、认知心理活动和精神病理学进行评估。结果表明，银杏叶提取物EGb Li 1370对抑郁患者的睡眠和认知能力有明显改善作用。 Zhang等将82例慢性精神分裂症患者随机分为 2组，一组使用抗精神病药氟哌丁苯，一组并用 EGb。治疗前后分别测定SOD水平，采用阴性症状评定量表(SANS)和阳性症状评定量表(SAPS)评估治疗效果。结果显示并用EGb组，两项评估值显著增加，其SOD水平显著下降。抗精神病药组只有SANS值增加，表明EGb可以增强氟哌丁苯治疗精神分裂症的效果，特别是在控制其阳性症状方面效果较好，这可能与其抗氧化作用有关。 Le Bars PL等伽进行了一项为期26周的多中心随机、双盲、对照平行试验。采用治疗意向(ITT)分析，244例阿尔茨海默病及多发性梗塞性痴呆患者符合ICD—lO和DSM-III-R的诊断标准，疗效评估有3个指标：阿尔茨海默病评估量表识别测验部分(ADAS-Cog)，主要分析患者认知能力之改善效果；Geriatric Evaluation bv Relative’s Rating Instrument(GERRI)，用于评估患者的日常生活及社会行为能力；临床整体印象改变(CGIC)，评估患者的一般精神状态。结果表明EGb761(40 mg， 3次／d)可以明显提高上述3项指标，与对照组相比具有显著意义。 2．4对心血管系统的影响 Carini M等对比了银杏叶提取物(GB)与银杏叶提取物和卵磷脂(PC)复合物(GB-PC，1：2， w／w)的抗氧化活性及心脏保护作用，分别给予大鼠口服5d后，制作大鼠中度心肌缺血(心血流量减少1 mL／min，共20 min)和再灌注(15 mL／min，共30 min)模型。采用TRAP和FRAP法评价药物的抗氧化作用，再灌注结束时左心室舒张压分别恢复为：对照组35％～40％；GB组50．2％；GB—PC组72．5％。与对照组相比，GB和GB—PC组鼠心脏肌酸激酶释放分别下降22％、71％。GB．PC组心肌前列环素释放率明显高于PC组。银杏叶提取物与卵磷脂结合明显增加总的血浆抗氧化能力。Fitzl G等观察银杏叶提取物对实验性STZ糖尿病小鼠心肌缺氧的保护作用，结果显示，EGb761对糖尿病小鼠心肌的微脉管具有保护作用，可使心肌线粒体肿胀减轻。 2．5对青光眼的治疗作用 EGb可以改善中枢和外周血流量，减轻血管痉挛，降低血液黏稠度，抑制PAF活性，抗氧化，抑制兴奋性细胞毒性，抗凋亡等作用，在青光眼的治疗中值得推荐。Chung HS等评价了EGb对青光眼的治疗作用，用彩色多普勒图像观察治疗前后的眼血流，发现EGb明显增加眼动脉舒张末期的血流量，而对照组无明显改变；对血压、心率、眼内压无影响。提示其对缺血性眼病的作用值得进一步探索和研究。 2．6对平衡失调的治疗作用 Cesarani A等将44例因血管性前庭功能紊乱所致眩晕或头昏眼花的患者，随机分为EGb76l和盐酸倍他司汀治疗组，治疗前和治疗3个月后进行耳神经和平衡功能检查。发现EGb76l诱导轻微的眼急动延迟减少，增加眼急动速率；改善视觉前庭反射；在 0．4 Hz 40。／s位点可提高平滑尾随跟踪值，是盐酸倍他司汀治疗组的3倍。在40。／s时两组均不对称地降低眼球最大震颤速率，改善窦状隙前庭视觉反射。服用Egb761的患者中仅2例出现一过性轻微头疼和胃不适。结果表明，EGb76l和盐酸倍他司汀作用于不同的平衡受体位点，EGb761能显著改善动眼神经和视觉前庭功能。 2．7对抗庆大霉素毒性作用 EGb对庆大霉素耳毒性具有保护作用，Jung HW等对豚鼠给予5 mg／kg的硫酸庆大霉素，记录耳蜗电流描记图，观察电子显微镜下毛细胞、微绒毛的改变，在耳蜗及螺旋器的血管纹有庆大霉素积聚所致损害的改变，局部和全身给予EGb的豚鼠没有观察到这种改变。说明EGb对庆大霉素的耳毒性有保护作用。EGb可以减轻庆大霉素的肾毒作用，对肾毒作用所致的血尿素、血清肌酐升高有抑制作用，增加血清肌酐清除率，对肾组织和血浆中丙二醛的升高也有显著的抑制作用；对庆大霉素所致的管状内皮细胞的坏死和脱落有保护作用。 2．8其它 Onen A等从组织病理学角度评估了EGb对小肠缺血一再灌注损伤的的预防作用。将50只 Wistar大鼠分为5组，即假手术组、对照组、剖腹手术前予以EGb 50 mg／kg(iv)组、缺血造模前予以等量EGb组以及再灌注前予以等量EGb组。组织病理活检发现，再灌注前给予EGb能明显预防肠坏死。Shih JC等敲除鼠MAO A基因后，发现其脑内的5-HT和去甲肾上腺素增加，鼠攻击性增强。转基因鼠给予EGb后，其攻击性减低，但其运动行为并没有受影响。表明EGb降低鼠攻击性的作用机理不仅仅是镇静。研究发现EGb可以使MAO A基因敲除鼠额叶皮质5-HT2A受体与其拮抗药酮色林的结合下降16．9％，而EGb的抗攻击作用通过5一HT2A介导。因此，EGb将有可能成为新的抗攻击药。Waynberg J观察了EGb对绝经期前后妇女的性欲和性行为的影响，问卷调查发现，治疗后妇女性能力增强。Ahlemeyer B等证明EGb及其成分银杏苦内酯B和银杏内酯可以抑制神经元细胞的凋亡，减轻细胞的毒性损伤，减小大鼠局部脑缺血后的梗死面积。 3毒副作用 古籍中有银杏果引起中毒的记载。银杏叶也具有毒副作用，近来有报道服用银杏叶后引起麻疹。 Granger AS报道2例控制较好的癫痫患者在服用了银杏叶提取物后2周内再次发作抽搐，停止服用后，数月内没有再发作。有报道服用EGb后出现自发性脑出血，值得重视。 4结语 银杏叶入药时以新脱落的叶为佳，本品原属不常用中药，味甘、苦涩，性平，具敛肺定喘、止痛功效。《本草品汇精要》中记载银杏叶“归肺经，能敛肺平喘，益心止痛“。现代医学认为银杏叶对冠心病、脑血栓等心脑血管疾病有较好的疗效。银杏叶提取物及其制剂是近代植物药开发研究的热点之一。我国有良好的自然资源，如何参与国际银杏叶大市场的激烈竞争，应借鉴国外的先进经验，如开展中药分离重组工程研究，以标准化的原料和工艺生产高质量的标准化银杏叶提取物及其制剂。在此基础上，紧密结合药理学、植物化学、分析化学等学科，在进一步深入研究银杏叶中确切的有效成分的同时，将传统的中医中药理论融入对资源的充分合理利用中，为银杏叶的开发应用拓展广阔的前景。

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