中药药理动物模型的研究与中药功效分析
1概述
中药药理学是中西医结合的产物，主要指在中医药基本理论的指导下引入现代科学技术研究中药，促进传统中药与时俱进走向现代化，其中一个基本研究方向是在中医“整体”观念的宏观指导下分析中药药效的物质基础和作用机理，如把中药复方或单味中药作为一个整体进行研究。、为开展这一内容的研究，中药药理学从不同角度建立或引入了一些研究方法，如血清药理学方法、高通量组合化学法、含药血清指纹图谱、正交设计拆方研究法、复制中药药理动物模型等。中药药理动物模型是中药药理实验方法学的核心，是指根据中医药基本理论，为进行中药药理研究而对人类疾病原型的某些特征进行模拟复制，创造出的具有人类病证表现的动物实验对象及相关材料，包括人类疾病动物模型、病证动物模型和证候动物模型。通过观察中药对这些动物模型的影响(中药的实验治疗学研究或药效学研究)，可以分析中药功效的实质，规范中药的主治和使用，使中药实验治疗学与中药临床有机结合；也可以由此探讨证的实质，提示辨证论治的基本规律，促进中医药理论有所突破，有所发展，从而指导中医更深刻、更方便、更有效地认识人类疾病的发生、发展规律和制定防治措施。
2中药药理动物模型的研究现状
唐朝陈藏器在《本草拾遗》中首次记载用精米喂猫和犬可造成脚气病模型；而证候动物模型的建立始于20世纪60年代邝安复制的第一个类似”阳虚”的动物模型，目前已用200多种方法，复制建立了热证、寒证、里实证、痹证、肾虚证、脾虚证、肺虚证、心虚证、血虚证、血瘀证、肝郁证、厥脱证等100多种证候的动物模型；近年来还出现了病证结合的病证动物模型。中药药理动物模型现已初具规模，可为中药的功效分析和临床应用提供实验方法学上的支持。
2．1疾病动物模型
可分为自发性疾病动物模型和诱发性疾病动物模型。前者是指对没有经过任何有意识的人工处理而在自然情况下发生基因突变、染色体畸变的实验动物，通过定向培育而保留下来的疾病模型。例如日本学者发现的原发性高血压大白鼠，是研究人类原发性高血压的理想模型；自发性冠状动脉粥样硬化的老年母猪是研究人类冠心病的理想模型；自发性类风湿性关节炎狗与人类幼年型类风湿性关节炎十分相似，也是一种理想模型；其他如青光眼兔、无胸腺裸鼠、肥胖症小鼠、自发性真性糖尿病中国地鼠、重症肌无力小鼠等。
与人类疾病完全相同的动物自发性疾病模型并不多，且样本数量受限，因此常需要进行人工诱导。诱发性疾病动物模型是指通过使用物理、化学及生物学等方法，造成动物整体、器官或组织发生一定程度的损害，得到某些类似于人类疾病的动物模型。如小鸡经处理可作为高脂血症的模型，其血浆甘油三酯、胆固醇以及游离脂肪酸水平与人十分相似，低密度和极低密度脂蛋白的脂质构成也与人相似；结扎家兔阑尾基部，但保留原来的血液供应，可引起与人类相似的阑尾穿孔及腹膜炎；饲喂四氧嘧啶可得糖尿病(消渴)动物模型等。对于一些现代难治病，相应的诱发性疾病模型的研究当前较为活跃，如蒋绿芝等认为灵长类动物其生物学特性、生理、解剖特点与人类相似，作为人类糖尿病动物模型是最佳选择，并应用链脲佐菌素诱发复制了恒河猴糖尿病动物模型；杨志华等以双肾双夹肾血管成功获得了大鼠肾性高血压模型。
2．2证候动物模型
中药药理证候动物模型是指在中医药理论指导下，采用生物学等方法使动物出现中医证候的表现。中医证候是疾病发展到某一阶段时对病因、病位、病性及正邪对比情况的病理概括。在诊疗实践中，证候的判断是医生通过综合分析望、闻、问、切四诊收集到的临床资料得出的结论，难免带有主观片面性，因而研究科学的证候动物模型首先需要科学地规范证候的内涵和外延，使证候标准明确，可操作性强且具有较高的可重复性。证候动物模型是中药药理动物模型，有别于西医学人类疾病动物模型，同时也是中医药实验方法学有待突破的难点和重点，如果能够建立起科学、规范、可操作但又能体现中医学整体观念及辨证施治思想的证候动物模型，可期望中医药学实验研究能充分促进中医药学大发展前景的到来。一般认为，按中医药理论用大黄饲喂小鼠使其出现类似人类的“脾虚证”，然后按中医理论用有健脾功效的
2．3病证动物模型
此类病证模型的造模方法参合中医的发病学说和西医的致病原理复制动物模型，是中西医结合流派所倡导的实验方法，但目前应用还较少。如以Ⅱ型胶原免疫所致关节炎动物模型为基础，以风寒湿为痹证外因，肾虚为痹证内因的学说为依据，利用中西医结合肾本质研究的成果，采用复合因子方法制作痹证动物模型；用饮食不节、劳倦过度等因素造成大白鼠脾虚证模型，在此基础上加用氯化铝复制的Alzheimer型痴呆疾病模型，补益脾胃方药对其具有较好的疗效；将家兔在禁水禁食18h后，以速尿二度利尿脱水，造成“阴津亏虚”状态，然后注射大肠杆菌内毒素以致”热盛”，从而完成温病阴虚热盛模型的制作；采用中剂量链脲佐菌素腹腔内注射及肥甘饮食持续喂养10周的方法，复制实验性NIDDM大鼠模型(消渴)；以给动物灌服寒凉药及结扎冠状动脉，并逐渐缩窄升主动脉口径，制作家兔充血性心力衰竭少阴病阳虚水停证模型，加味真武汤注射可明显降低模型家兔血浆内皮素水平，是治疗该病证的作用机制之一；再如高脂性疾病血瘀证动物模型、失血性贫血血虚证动物模型、感染性休克厥脱证动物模型等。如果病证结合的中药药理动物模型研究能够深入开展，复制出能够得到各方承认的模型，则可以改变证候动物模型难以深化、不好应用的缺憾。虽然目前公认的病证动物模型还较少，但近年来这方面的研究有所增加，如有人用链脲佐菌素、甲状腺素两种药物复制出Wistar大白鼠肾阴虚型糖尿病动物模型。目前有学者认为，在疾病模型的基础上，立足该疾病临床中医证候病机的共识，以疾病证候病机相对应的不同功效的多种方剂为探针，对疾病动物模型进行干预或治疗的比较研究，从病态治疗学角度出发，以整体药效学为基础，研究其相应显效方剂作用的疾病病态基础，分析探讨疾病与其“方证”的关系，建立与显效方剂功效相应病机的病证结合动物模型，即基于方剂疗效的证候分类，比较现代医学参照体系探索动物模型，不失为建立病证结合动物模型的可行途径。在笔者看来，病证结合的中药药理动物模型的建立因为采纳了现代科学技术的成就，依据古代朴素唯物论和辩证法思想建立起来的中医学理论，再用现代科学的语言表述出来，找出证候的客观依据，把病变脏腑器官的生理病理变化进行量化，借助生物化学、放射免疫学、红外辐射以及近年来发展起来的信息论、系统论、控制论等进行全面研究，将抽象的中医理论变成各种容易掌握的数据，使之更具准确性、可操作性和可重复性。
2．4小结
疾病的动物模型在西医学中有较为成熟的研究，但证和病证结合的动物模型仅出现于中医药的研究当中，并且因为关于证的中医理论多年来一直没有取得突破，所以中药药理证及病证结合的动物模型进展也很缓慢。究其深层原因无非有二：证的动物模型主要通过模拟中医病因复制，而中医病因大多是非特异性的，如劳倦、饥饱失常、情志刺激往往是脾虚、肾虚、心虚等证的共同致病因素；证的临床诊断主要依靠望、闻、问、切，以患者的主诉结合舌、脉象予以诊断，但动物无法对症状进行自我描述，舌脉象也不适合于对动物进行观察。杨维益认为：“西医学通过动物模型否定了旧理论，创造了新理论；中医学通过动物模型维护了旧理论。实际上，动物模型已与创造新理论没有太大联系。因此，在中体西用的框子内，从创造新理论的角度来说，动物模型已丧失了存在的价值。鉴于中医学与西医学是两种截然不同的学术体系，在理论产生方面，或从方法论角度来说，可以说是截然不同。如果要采用西医的动物模型之类的研究方法来研究中医，势必导致抛弃或修正旧理论。在这种情况下，保持中医特色就会较为困难。由此看来，坚持制作证的动物模型的作法必然导致修改或检验中医理论。既要制作模型，又要维护理论的现行作法只能使中医研究陷于进退维谷的停滞状态”。笔者认为，中西医学尽管属于不同的理论体系，但相互借鉴还是很有意义的事情，比如中药的功效及药理作用，如果没有合适的药理动物模型，其确切的作用机理就很难以深入，因此可以在中医宏观、整体观念的指导下积极应用现代科学技术研究病证结合的中药药理动物模型，为中药现代化服务。
3中药功效分析
把中药药理动物模型用于分析中药功效，其最大的特点在于中药药理证及病证结合的动物模型的复制和应用，可以使中药药理学继承并发展中医药辨证论治的基本原则，突破传统中医认识和诊断疾病主要靠望、闻、问、切的诊疗思想，引入并分享诸如计算机断层扫描、核磁共振技术等现代科学技术发展的成果，使中医的宏观整体思想有微观、量化和客观的指标支持，毕竟，宏观事物还是由微观元素有机组合而成的。如果要坚持认为中医是宏观、整体和功能的，因此拒绝分子生物学等现代科学成就对中医学理论的渗透，则最终有可能在中医药领域出现“存药废医”的结局，当前中药产业对现代科学技术的应用就明显比中医事业活跃，推出的现代科技含量较高的产品也有所增加，如生脉注射液、复方丹参滴丸和青蒿素制剂等。利用中药药理证的动物模型对中药功效进行分析，有利于揭示中药作用的实质。如用阻断犬冠脉复制出的血瘀型胸痹心痛证动物模型可分析中药的活血化瘀功效，观察其对模型犬的心电、乳酸脱氢酶、心肌组织形态等的影响；用氢化可的松复制肾阳虚大鼠模型可以分析中药的补火助阳功效；四君子汤(人参、白术、茯苓、甘草)对动物正常在体小肠推进运动无明显影响，但能够增强脾虚动物小肠的推进运动，与人参、白术等药物益气健脾的功效相符，可以解释补气中药的临床实际疗效。因此，建立和使用中药药理动物模型，有利于真正分析、揭示中药的功效，丰富中药的临床依据。用中药药理动物模型对中药功效的分析，还可以促进四气、五味、归经、升降浮沉等中药药性理论的研究，如梁月华以温热药建立热证动物模型后，再以龙胆草、黄连、黄柏、金银花、连翘、石膏等这些寒性中药治疗，观察中药寒凉药性的药理学基础；用寒凉药建立寒证动物模型，再用附子、干姜、肉桂、党参、黄芪、白术等热性中药治疗，观察中药温热药性的药理学基础。
4讨论
中医药学历来直接以人体为研究对象，以临床研究为基础，有着几千年的深厚积淀。但总的说来，中医药学术的发展比较缓慢，其中最大的障碍当数基础理论研究滞后，例如作为中医药学核心概念之一的“证”，到目前为止其内涵与外延仍不很明确，梁茂新等认为当前中医诸证的规范，大多未能严格信守证的定义的多项约定，放宽标准，各取所需，存在诸证与证的定义吻合程度较差的现状，指出证有必要重新定义和取舍。笔者认为，中医药基础理论研究缓慢，鲜有突破的根本原因是学科本身缺乏完善的实验研究体系，缺乏与现代自然科学的充分沟通与融合，没有建立起自己的科研规范、指标体系和方法论，致使其理论研究对实践的推动作用不强，与世界医学缺乏共同语言；中药药理动物模型，尤其病证动物模型是在中医药理论指导下，应用现代科学方法，以中医病理实验动物及器官、组织、细胞等为研究对象，建立具有人类病证表现的实验模型，能够在一定程度上弥补中医药研究的不足，促进中医药理论与现代科学交融，使中医学能够较好地结合现代科学与医学从整体、细胞、分子水平多层次、多角度、多指标地探讨中医证的本质，丰富科学内涵。
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