中药复方有效成分研究进展

中药复方中成分非常复杂，相信随着科学技术的发展，尤其是现代色谱制备与色谱联用技术的发展，为成分的确定奠定了坚厚的技术基础…，要搞清楚其中的成分也是有可能的。所以对中药复方的研究重点就自然而然地从单纯地研究复方成分的生物活性转移到有效成分的研究。但是，中药复方有效成分复杂，研究复方的有效成分仍然面临着巨大的困难，本文对近年来中药复方有效成分的研究现状做简单综述。 1有效成分的概念及意义 对于复方中药中有效成分的认识，虽然有许多种提法，例如有效部位群、有效成分组、有效系统、标准组分等，其实质都是有效成分的组合，即认为中药复方发挥疗效的不是单个或几个有效成分，而是多种成分，这些成分可能属于不同的化学类型，也可以是不同的作用机制的物质，它们通过不同途径实现协同作用，达到治疗疾病的目的。从这一认识层次来看，有效成分组这一概念更能反映中药复方中有效成分存在的状况。 传统的中医药理论认为，复方中药发挥其作用是通过处方中多味中药对机体的机能进行多方面的调节，扶正祛邪而产生疗效。现代中医药研究认为，中药复方发挥疗效是多成分，多靶点，整合调节作用的结果。由此可见，运用现代科学技术在中医药理论指导下进行的复方中药的有效成分的研究，首先必定是对一组成分的研究，而不是仅仅对复方巾单个或几个成分的单独研究。而且，对这一组成分的研究必定要阐明它们的作用机制，这样的研究才有意义。 所以，对中药复方中有效成分的深入研究，一定会有利于阐明中药复方的作用机制。不仅如此，这些研究还将对于探讨中药复方的组方理论，评价中药复方的疗效，控制中药复方产品的质量起很大的促进作用。 2有效成分是中药复方研究的共识，但没有在实际产品中得到体现 目前对于复方中药中的有效成分研究主要有三种思路：有效浸出物一有效部位(群)一有效成分、血清药物学和有效成分组学。 有效浸出物一有效部位(群)一有效成分这种研究思路是现在大多数研究中药复方有效成分的科学工作者所采取的，侧重于从化学切入，将提取分离作为研究的入口。根据所研究的中药复方的临床疗效，建立与某一病症相对应的药理模型(一般来说为整体动物模型)，确定一种或多种药效作用的观测与评价指标。然后对复方及其各种提取分离部位进行活性追踪，确定某种药理作用的有效部位或有效成分，对于有效部位采用现代色谱分析技术确定其化学成分，并分析其质与量的变化与药效的关系，在一定程度上阐明复方组方的配伍规则及疗效机制。采用这种研究思路已经进行了银翘散、四逆散、清脑宣窍方、参芍心欣方、苦参汤、黄连解毒汤、葛根芩连汤等的有效部位研究。 还有一种与这种研究思路相类似的研究方法—组分中药，以整体动物人手，以组分为切入点，通过标准组分的分离，利用已有的体内体外的药理毒理模型对从中药复方或单味药材中提取分离的标准组分及其配方组分，进行药理活性筛选和毒性评价，寻找功能强、毒性低的功能组分，开发有确切疗效的功能组分配伍的现代中药。采用这种研究思路已经进行了四物汤及其配伍组分的研究。 这种研究思路由于大量地采取整体动物实验以及器官水平的活性筛选模型，不仅筛选模型单一，而且所需样品量大，加大了提取分离的工作量，耗费人力物力较大，致使有的学者因此而认为国情与现实说明中国不可能走西方发达国家创新药物的道路，花上数亿美元对数以万计的天然产物和合成化合物进行大规模筛选。然而事实上是现在我们完全有可能做到无需花如此巨额的经费就能够同样达到大规模筛选的目的，这就是高通量筛选。 在对中药进行现代化的研究过程中，不仅要求进行整体药效学的研究，还必须阐明其作用机制。因而采用这种研究思路进行整体动物实验后，还需要对作用机制进行进一步的研究。 这种研究思路还存在着一点不足，即是它对于中药复方的提取分离方式。从有效浸出物至有效部位这一步一般采取用不同极性的溶剂进行萃取的方式，也有用大孔吸附树脂方式去除非活性成分的。采用萃取法不易将中药复方中不同化学类型的有效成分充分汇集在一起，从而造成了一些有效成分的损失，另外也可能将起辅助治疗作用的成分作为无效成分去除，这样从某种意义上来说失去了组方的意义。而采取大孔吸附树脂分离方式的研究中，研究者也并未重视活性成分中的有效成分与其他种类成分的区分。所以，这样研究出的新型中成药虽然具有确切的疗效，应该说其成分还未达到真正意义上的复方中药发挥疗效的全部有效成分，而且要真正阐明复方的组方理论还需要做进一步的工作。 3血清药物学是研究有效成分的重要方法，但存在显著不足 血清药物学这种研究思路是将血清作为分析中药有效成分的切入点，是力求简化第一种思路的大量复杂成分的分离研究工作，并结合现代药物代谢动力学的观点而提出来的。其根据是无论复方中药的成分有多么复杂，采用中药传统的口服给药方式，只有能够被人体吸收的组分才可能发挥其药效作用，因而只要研究血清中的复方中药成分即可。且由于有些成分只有经过体内代谢转化后方能产生活性，研究血清中药物的作用显得更为合理。运用含药血清进行活性研究还可以从一定程度上阐明药物在体内的作用机制。 对血清中的复方中药成分的研究，可以采用色谱技术对给药前的药液成分与给药后血清中吸收成分的对比，先确定血清中药物以原形吸收的一部分。然后采用色谱与质谱联用技术，确定代谢产物的结构。 对于吸收入血的成分的生物活性的测定方法，根据其可获得量的多少，可分别采用整体药理学方法(可大量获得的样品)，或者离体药理学方法及检测与整体药理有关的细胞因子分泌或作用的方法(暂时尚不能大量获得的样品)。 从表面上看，这种研究思路是比较理想的研究思路，但其确实还存在着显著的不足。首先，在这些能够被吸收入血的成分中，也同样存在有效成分与无效成分，甚至毒性成分。因而不能完全肯定能够被吸收入血并发挥作用的成分就一定是有效成分。第二，血清中存在的大量干扰物质，这些因素都增加了其活性的测定的不确定性。第三，吸收入血的样品成分在血清中的浓度甚低，往往在尿液中检出的成分，而在血清中却检测不到；尤其采用目前的检测手段检测不到的成分并不能说它就不是有效成分。第四，由于在血清中只有在复方中大量存在的成分才有可能被检出，因而造成了被研究的有效成分数量的严重不足，以此研究成果进行新药的创制显得依据不足，所以至今没有这方面的新药研制成果发表。 中药的研究不仅需要继承传统，还要不断创新。在中药研究中引入了药物代谢动力学的研究方法就是不断创新的有益探索。在中药制剂现代化研究迅速发展的今天，中药的给药形式早己不再局限于口服给药的形式，药物体外活性实验的结果与体内效应的差异可以考虑采取不同的给药途径来弥补。因而不必总是拘泥于传统口服给药，然后经过吸收才能发挥作用的思路。当然对于中药复方的药物代谢动力学研究是必须的，血清药物学为其提供了大量的实验基础和借鉴。 4有效成分组学是理想的研究方向，但需要技术的支持 这种研究思路是一个比较新颖的研究思路，它是在高通量药物筛选技术在我国迅速发展的情况下提出的，是应用高通量药物筛选技术研究中药有效成分，探讨中药药理作用机制和中药理论的有益尝试。运用这种研究思路对中药复方有效成分进行研究包括四个部分：高通量筛选模型的选择与建立，样品制备，复方样品活性分析和理论分析。 以依据这种研究思路进行的复方中药小续命汤的研究为例。其活性评价的高通量筛选模型的选择思路为：根据小续命汤所治疗的疾病—卒中，选择动物模型—大鼠与小鼠的脑缺血模型；再根据脑缺血的发病机制(涉及了脑组织的能量代谢紊乱、兴奋性氨基酸毒性、自由基损伤、神经细胞凋亡、炎症反应及细胞内钙超载等多个环节)，建立一系列的相关体外筛选模型，这些模型包括了多个抗氧化模型，对神经细胞保护、细胞内游离钙、神经细胞增殖的作用以及对神经系统酶的影响的模型。这些体外活性评价的模型均为分子、细胞水平的药物筛选模型。 建立了合理的体外活性筛选模型后，借助天然产物的快速分离技术(主要为硅胶柱色谱分离)，将复方的成分分离为几百个部分或者甚至更多部分，使其每一部分接近于单体化合物的水平；最后通过高通量筛选可以很迅速地了解各部分的药效。在了解各部分药效的基础上，结合现代色谱及色谱质谱联用技术，即可找出复方中的有效成分了。对这些有效成分采用成方组合的方式进行组合，组成为有效成分组，然后用于整体动物模型药理作用评价和系统分析。 这种研究思路侧重于药理活性的研究，活性的高通量筛选为其优势，在进行活性筛选的同时也阐明了复方中药的一些作用机制。另外，它还有一点独特的优势，即可以了解中药复方成分中的几乎全部的有效成分，这对于质量控制具有很大的指导意义，可以使中药复方的质量控制模式实现从指标成分控制向有效成分控制的飞跃。 这种研究思路也存在着局限性，主要是中药药理作用的高通量评价问题。另外，与第一种研究思路一样，也有可能将复方中药中的起辅助治疗作用的成分作为无效成分而去除。再者，虽然它是一种理想的新药创制模式，即将复方中所有有效成分取出，去除无效及毒性成分，然而在实际操作中存在着将研究用的快速分离技术向大规模生产转化的技术问题。所以它还需要进一步地实践与完善。 5有效成分研究需要解决的重要问题 在进行中药复方的有效成分研究过程中，应注重理论方面的研究。传统的中医药组方理论认为中药复方的作用是通过君臣佐使的配伍来实现，作用途径由药物的性昧归经来体现，这些如何用现代观点去解释，这是中药能否国际化的关键。 在对中药复方的现代化研究过程中，多靶点、多成分的中药作用模式的提出，是根据现有知识的推测，仍然缺乏足够的实验依据来加以证实。因而，不论是传统的还是现代的中医药理论，都需要大量的实验研究成果去解释与证实。对于有效成分的实验研究应该为阐明中药复方的组方理论及作用机制、作用靶点提供有力的实验依据，推进中医药理论的发展。 在理论研究方面还应该注重一点，中医在临床治疗方面向来重视因病因不同而治疗方式不同，即常见的同证不同治，这成为中成药研制的一个理论障碍。对于有效成分的研究应该能在理论上有所突破。虽然同证不同治，但一因一证应该是一治，只是这一治中发挥作用的有效成分的种类与数量不同而已。如果这一点能够在有效成分研究过程中用实验得到证实，将会是理论研究方面的一个突破。 在研究的技术方面，进行有效成分研究需要解决的问题主要有整体的药效评价，整体药效与药理学活性评价模型的关联，有效成分活性的快速与简便评估方法的建立，有效成分的提取分离等问题。这些问题都需要在研究实践中逐步去探索和解决。相信只要有正确的研究思路做指导，随着科学技术的发展，这些技术问题在不远的将来会得到圆满的解决。 在研究成果的应用方面，有效成分的研究应该注重将研究成果转化为产品。在新药的创制这方面，我们比较重视的是从中药中发现新的具有活性的单体化合物，或者新的药物前体。然而，中医治疗疾病的方式绝大多数为中药复方，因而我们对于中药复方的研究应该投入更多的人力与物力；与此相应的，应该创制出更多的中药复方新药来。如果大量的基础研究不被转化为能够为人们健康服务的新型中成药产品，那将是极大的资源浪费。 6结语 综观有效成分研究的三种主要研究思路，可以发现不论哪种研究思路，都需要多学科的结合与交叉。所以进行中药复方有效成分的研究过程中，需要各学科大力合作，互相渗透，互相取长补短。 文中所述的三种对于复方中药的有效成分的研究思路都各有所长，如果能够将它们的优势结合起来，并且不断将新方法、新技术尽可能多地运用到中药复方的研究中去，对于复方中药的研究将会更加深入。可以预见，终有一天能够阐明中药复方的化学成分、药效、作用机理和组方原理，充分发掘复方中药这一宝藏，使其为保障人类的健康发挥应有的作用。 摘自《中成药》

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