新工艺技术赋予中药贴墨剂生命力

做客专家：天津市重大科技攻关项目“中药透皮给药新剂型心宝贴膜”专家组专家 郝彬 梁秉文 从2001年以来。天津市“中药透皮给药新剂型心宝贴膜”重大科技攻关项目专家组，采用超临界流体萃取技术、超微乳化纳米级分散技术等新技术、新工艺，成功地提高中药提取效果和中药贴剂的产品质量，并开发出新型工业化生产设备。一些相关技术已经获得国家发明专利。不久前，由南开大学、天津医科大学、天津师范大学等，集合中医药学、生物化学、表面化学等几个学科的专家组成的研究组，根据近年来的科研实践，对中药贴膜制剂的研发思路进行了探讨，为中药贴膜新制剂的开发指出多条有益的思路。 用超临界流体萃取技术提取中药 质量硬指标模糊、药效作用不稳定、药理作用不明确是中药现代化的“门坎”。这些问题无一不与原料药的提取分离工艺有关。但是，中药的传统提取工艺费时，在高温下有效成分损失大，且一些溶剂有毒、易燃、污染环境。近年来的生产实践表明，采用超临界流体萃取技术可提高生产效率。保证原料药质量的定性、定量控制，使透皮贴膜制剂的有效载药量和透皮转运速度明显好于传统外治贴膏。从而提高其对全身症状的疗效。在心宝贴膜研究项目中，由于采用超临界二氧化碳萃取技术，所得样品完全符合要求，无效杂质含量少，反相高效液相色谱分析结果专一、重现性好，加样总回收率为98．78％，其中川芎活性挥发油成分藁本内酯(有解痉、扩张血管等作用)平均回收率达到了96．81％。这一工艺技术在保证其他新工艺的使用和产品质量方面也起到关键的作用。 纳米级分散技术研究渐“热” 通过近20年的发展，现代透皮给药新制剂的促透技术已有热、磁、超声波、电穿孔、激光、离子电渗，以及脂质体、毫微囊等。这些方法虽然采用不同学科的技术路线，但目的是同样的，即促进药物穿透皮肤的关键屏障—角质层。由于角质层细胞的间隙约为50纳米左右。目前美国Algc、PLC、Elan等公司纷纷利用先进的纳米加工技术开发新型纳米制剂，以提高透皮给药制剂的药效和生物利用度。相关产品有治疗焦虑症的“丁螺旋酮”贴膜剂和用于戒烟的“尼古丁一美加明”贴膜剂等。 专家组发现，根据中药组方特点，采用超微乳化纳米级分散技术和贴膜贮库层辅料纳米腔吸附技术，可解决中药成分和易挥发成分的纳米级分散和贮存问题，提高有效药物透皮转运速度和生物利用度。采用该工艺技术制备的心宝贴膜经初步临床考察，其平均起效时间和药效作用与硝酸甘油相当。这一工艺技术已经获得国家发明专利。但是，这种透皮给药纳米级制备工艺在我国还仅处于起步阶段，在制备技术、影响因素、携药性能、透皮驱动力、透过机制等方面，还有很多有待探索的问题。 改进实验装置筛选促透剂 中药外治疗法虽然在我国具有悠久的历史，但长期不被人们重视，其主要原因是透皮吸收效果差。改进这一关键点，除采用新型萃取技术、纳米级分散技术外，还应辅以促进透皮的技术手段。国际上筛选和组合中药促透剂的实验研究常选用体外实验法的 Franz小室装置。我国由于没有Franz小室产品出售，因此绝大多数研究都采用简易的Franz小室组合实验装置。但是该装置过于简化，操作不当会造成渗漏，使结果误差很大。同时，还存在着进行平行实验的条件不易统一等不足。在长期的研究实践中，心宝贴膜专家组对原Franz小室进行了多次改进，研制出L．G． Y．扩散小室。该装置可以在标准环境、多杯溶出仪中平行使用，操作技术规范。 目前，从中药宝库中寻找透皮吸收促进剂日益引起重视。这一类活性成分主要是挥发油，如萜类精油和内酯类精油。该攻关项目组从中药川芎筛选出的藁本内酯类挥发油，用量在0．5％左右或与其他成分组合。其促透效果不低于常用的5％的月桂氮酮促透剂。 用西药分析手段研制中药 中药国际化和现代化的实质是中药产品的标准化、市场化。西方国家的西药制品大都是纯化学制剂，其药品成分、有效物质结构明确，制造过程的每一步都有明确的目的和数字化表达。但是中药来自天然的动植物，成分复杂、疗效综合、生产缺乏可控性。解决这些矛盾可借用多种现代分析检测手段和西药成熟的质控标准，建立明确的数字化标准。 心宝贴膜项目确认的中药主要成分为SD甙，其化学结构明确，有数字化的标准量，产品质量标准可以用《中国药典》标准方法和高效气、液相色谱等现代分析手段定性、定量检测。该成分经透皮给药对垂体后叶素引起的豚鼠急性心肌缺血改变有明显保护作用；对心梗狗有明显的减轻心肌缺血程度和缩小心肌缺血范围的作用。心外膜心电图和N-BT人体染色结果一致。采用H3标记实验方法比较口服和外用贴剂两种给药途径，测定其血药浓度，结果表明，外用贴剂组血药浓度在24小时内可始终保持药效水平，并优于口服组。进一步用生化实验方法，对心肌细胞钙通道的抑制作用进行研究。结果证明，中药外用贴膜组同样可以抑制心肌细胞钙通道，使心肌收缩变缓，降低心肌耗氧量。初步临床观察，总有效率为96％。 开发新设备突破产业化“瓶颈” 从总体来看，我国透皮给药新剂型在研究和开发方面与发达国家相比还存在明显的差距。特别是工业生产配套设备水平较低。目前特别需要针对具体品种设计和加工的新型设备。不解决制膜工艺自动化、规模化及商品化，再好的项目也只是“学院式研究”，而不能转化为生产力。如果选用国外相应生产线耗资巨大。为了使研究成果和产业化衔接。心宝贴膜项目专家组发明了可年产3000万贴的新型贴膜药用盘旋式涂布机组配套生产线，其成本较进口设备大为降低，占地只有十几米长，但干燥道可达30米长，可用于中药贴膜的低温涂布干燥工艺，并可使配套的GMP净化面积显著缩小，从而节约能源和大量固定资产投资。 《中国医药报》

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