中药微囊缓释及靶向制剂的研究进展

微型包囊技术(microencapsulation)是近30年来应用于药物的新工艺、新技术。成囊的制备过程称为微型包囊术，简称微囊化，系利用天然的或合成的高分子材料为囊材作为囊膜，将固体药物或液体药物做囊心物包裹而成药库型微小胶囊称微囊(microcapsule)。 1．微囊化的优点 药物微囊化后可达到如下目的：掩盖药物的不良气味及口味；提高药物的稳定性；防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；使液态药物固化便于制剂及贮存；减少复方药物的配伍变化；达到缓释或控释之目的；使药物浓集于靶器官，制备靶向制剂；特殊用途如用于动脉栓塞疗法。 2．中药微囊缓释及靶向制剂的研究概况 具缓释及靶向作用是微囊制剂的一个突出优点，近年来国内外在这一领域进行了较多的研究并取得了一定的成果，研制成功了许多具有缓释及靶向作用的微囊制剂，应用于临床产生了较好的效果。 汉防己甲素是汉防己的干燥根经回流提取的苄基异喹啉类生物碱。祖国医学认为汉防己具行气、泄下焦湿热、治水肿鼓胀、湿热脚气手足痉挛等功效。现代医学研究证实汉防己甲素具有明显的抗癌作用，对KB细胞、Hela S3细胞有明显的细胞毒作用，故临床用其配合其他放、化疗方法治疗各种类型白血病有较好疗效，可降低生物碱的毒性，提高其抗癌作用。谭桂山等以明胶、CMC—Na为囊材制备汉防己微囊，并用双波长薄层扫描法测定其中汉防己甲素的含量。汉防己甲素肺靶向缓释微囊给药系统可将药物靶向性地递送至肺部毛细血管床，随着微囊的降解，汉防己甲素不断从微囊释放，释放出的药物经肺部血流迅速到达肺动脉血管。李凤前等采用喷雾干燥一热变性微囊化工艺制备了肺靶向汉防己甲素微囊，外观呈圆球形，粉末微囊的粒径在2～10um之间，在生理盐水中可均匀分散。微囊的生理盐水混悬液于37℃的恒温水浴放置2h后(模拟体内环境)，微囊平均粒径为7．42um，微囊的载药量为37．88％。 紫杉醇是从红豆杉属植物中提取出的一种具高效抗肿瘤活性的天然物质。对卵巢癌、肺癌、乳腺癌等都具有较好的疗效。现行用于临床的紫杉醇制剂是将其溶于聚氧乙烯蓖麻油与无水乙醇1：1的混合液中，临用前稀释静脉注射。其保存期短，且其溶剂蓖麻油和乙醇都是有毒的，尤其蓖麻油可产生强烈乃至致命的过敏反应。经药效药动学试验得知，紫杉醇在人体内半衰期较短，而且其对肿瘤的治疗浓度要大于全身的血药浓度。这些缺点对其抗肿瘤作用的发挥影响较大，成为该药在临床上推广的“瓶颈”。为延长紫杉醇在人体内的半衰期及较精确的靶向定位给药，减少药物的不良反应，有必要将紫杉醇制成微囊剂。Zhang等人制备的紫杉醇聚己内酯(PCL)微囊，包封率为 95％，可在两个月内释出10—15％的紫杉醇。该微囊不但可以抑制血管生成，而且使紫杉醇对肿瘤栓塞有一定的靶向作用，较好的解决了上述问题。 陈庆华等以分子量100000的聚L一乳酸为囊材，用改良的液中干燥法制备12一O一(对硝基苯甲酰)二氢青蒿素微囊。经药效学实验得知，本品对日本血吸虫和单虫有良好的治疗和预防作用，制成微囊剂可使药物达到缓释之目的。 三尖杉酯碱是从榧属植物中提取的具有抗癌活性的生物碱，对非淋巴性白血病疗效好，但具有毒性大、抑制骨髓以及消化道反应等副作用。为提高疗效，降低毒性，提高药物的靶向性，高钟镐等以氰丙烯酸丁酯为囊材，制备三尖杉酯碱毫微囊注射剂，并对其进行了理化性质及药理学研究。透析法测得成囊率为49.6％。三尖杉酯碱及其毫微囊注射剂的LDs0分别为(3.83±0.81)和(4.80±1.10)mg／kg，实验结果表明，三尖杉酯碱毫微囊的半数致死量大于三尖杉酯碱的半数致死量，说明三尖杉酯碱毫微囊的毒性比三尖杉酯碱的性低。三尖杉酯碱和三尖杉酯碱毫微囊对小白鼠肉瘤S180的肿瘤抑制率分别为54．17％和62．12％，与空白组比较有显著性差异(P<0．05)，而且三尖杉酯碱毫微囊的肿瘤抑制率明显高于三尖杉酯碱，从而司以确定三尖杉酯碱毫微囊具有靶向性。 斑蝥素为中药斑蝥的主要有效成分，具有强烈的刺激性，为抗癌的有效成分，特别用于治疗肝癌和膀胱癌。斑蝥素对小鼠腹水型肝癌及网状细胞肉癌有抑制作用，它能抑制癌细胞蛋白质的合成，从而抑制其生长、分化。但是斑蝥素毒性很大，对表皮有强烈的刺激性。人体服用少量即能中毒，因此在人体内，尤其在肝癌病变部位很难达到有效血药浓度，使治疗效果不明显。田景奎用传统的单凝聚法把斑蝥素制成大小适中的微囊，利用动脉栓塞法应用于肝癌的治疗有一定的疗效。其优点有二：其一，斑蝥素制成微囊后，栓堵于肝癌病变区的小动脉内，能定向作用于肝癌组织，很少损及其它正常的组织器官，避免了斑蝥素强烈刺激性引起的不良反应；其二，斑蝥素制成微囊后，加大了药用剂量，延缓了药物的释放，长时间维持了有效血药浓度，有利于彻底杀死癌细胞。斑蝥素微囊的制备选用优质A型明胶，明胶为无毒且理化性质稳定的天然物质，具有良好的生物相容性，无抗原和毒副作用，能长时间滞于栓塞部位。囊心物为精制好的斑蝥素，微粉化使粒度直径在6～10um之间，在此范围内的微粒能形成直径50～200um的微囊，正好堵塞于肝小动脉内。 盐酸黄连素是中药黄连的主要有效成分，具有抗菌、消炎等作用。不易吸收进人血液，因此临床上使用的大多是口服片剂，用于治疗痢疾、腹泻等肠道疾病。但其味道太苦，给病人特别是儿童服用带来不便，而且有胃肠道的副作用。彭智聪等以明胶为囊材用冷凝法将黄连素制成微囊以掩盖其苦味。其包囊率为83.3％。所得微囊呈圆球型，光滑圆整。后来彭智聪等人又用实验证实该法制得的盐酸黄连素微囊在0．1ml／L盐酸介质中具有明显的缓释作用：在1h内片剂溶出率为 98.2％，而微囊制剂为64.01％。 张志荣等用吸附一包裹法制备了聚乙烯吡啶烷酮包被的羟基喜树碱聚氰基丙烯酸正丁酯毫微囊，具有明显的肝靶向和缓释作用。 薄荷是常用中药，从中提取出的挥发油是其主要有效成分。薄荷油具有矫味、清凉止痒、解痉、抗炎镇痛及促渗透、溶石、利胆等作用，因而广泛应用于药品、保健品及食品中。但薄荷油易挥发，长时间贮存易散失。孙今雄用明胶一阿拉伯胶为囊材，采用复凝聚法把薄荷油制成微囊，不仅能避免其挥发散失，还具有延缓释药、增加药物稳定性，隔绝配伍禁忌，变液体为固体的特点。其制备的薄荷油微囊每100g约相当于薄荷油26ml。由于薄荷油经微囊化后由液体变为固体形态，可以制成不挥发散失的稳定性好的各种药剂。丁燕飞等人则以乙基纤维素(EC)为囊材，采用乳化一溶剂扩散法制备了薄荷油微囊。微囊呈光滑的球状物，外观圆整，大小较均匀，且无粘连现象。微囊粒径分布在80～120um范围内者占微囊总数的79.6％，目．粒径分布范围较小。平均包封率85.8％。 3．微囊剂的不足之处及展望 微囊剂无论在给药要求或制剂本身方面仍存在许多问题，例如微囊平均粒径的精密控制、靶部位释药速率控制等。此外，现行的包囊用材料中尚缺乏完全符合要求的品种，例如能生物降解并可吸收的囊材品种。 尽管如此，微囊剂型以其其他剂型不可取代的优点成为中药现代化过程中的一个亮点。在国家大力倡导中药现代化的趋势中，随着科学技术的进步和相关领域的深入研究，有理由相信，更多的中药微囊剂将会被开发出来供临床使用，使中药这一中华瑰宝能更好的为人类健康做出更大贡献。

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