汉方药治疗肝病的研究

　　日本的病毒性肝炎患者中，乙型肝炎约150万人，丙型肝炎约250万人。新型干扰素(IFN)和抗病毒药等虽用于临床，但多数病毒性肝炎却不能有效控制。丙型和乙型病毒感染者一旦发病，特别是丙型肝炎，多呈慢性进行性过程，肝癌发病率随之增加。日本传染病学研究证实，丙型病毒性肝炎发癌率高，慢性肝炎发展成肝硬化后，10年内肝癌的发病率为70％～80％。日本肝病学会调查显示，肝癌的发病率、引发肝癌的速度与肝纤维化密切相关。因此，控制感染者慢性肝炎进展、抑制肝纤维化两个环节，是切实有效的治疗方法。抑制肝纤维化、或研发抗纤维化的药物，对肝癌的预防和早期治疗有重要意义。日本多篇文献报道了小柴胡汤对IFN和抗病毒药无效病例的疗效以及茵陈蒿汤、十全大补汤、柴胡桂枝汤对肝炎的疗效。 　　1　汉方药抗纤维化、抗氧化机制 　　冲田在研究如何控制IFN无效而引发肝癌的病例时发现，如果能控制肝纤维化，就可在某种程度上控制肝癌。据此，首先探讨汉方药有无控制肝纤维化作用，制作肝硬化大鼠模型，给予小柴胡汤、茵陈蒿汤试验性治疗。结果，小柴胡汤、茵陈蒿汤可控制模型肝硬化、癌前病变及肝癌，其机制与其抑制ⅡI型前胶原的mRNA表达有关。藤原认为，小柴胡汤中的有效成分通过胃液作用立体结构发生变化，在肠道细菌作用下的糖链断开，可有效作用于肝的代谢系。茵陈蒿汤与小柴胡汤有相同成分，但从汉方药中提取数个有效成分汇在一起，并没有得到与汉方方剂同样的疗效。由此表明，复方是至关重要的。 　　Brenner曾指出，肝纤维化与丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)有密切关系，如果抑制p38、蛋白激酶(JNK)，则可抑制纤维化。冲田试用基因芯片和PCR2种方法观察其信号，结果，MAPK激酶中的胞外信号调节激酶(ERK)和JNK均被抑制，p38无明显变化。表明茵陈蒿汤抑制肝纤维化的主要途径是抑制ERK，而对肝细胞凋亡无影响。 茵陈蒿汤对丙型肝炎引起的肝纤维化、肝癌有较好的抑制作用，可延长生存时间。藤原也认为，茵陈蒿汤对肝纤维化有抑制作用。茵陈蒿汤组成生药栀子含有的京尼平苷，在肠道细菌作用下，使糖链断开，变成京尼平后，具有很强的抗纤维化作用。茵陈蒿中的茵陈色原酮、茵陈二炔酮、茵陈烯炔与京尼平均有保护肝细胞作用，共同作用于肝星形细胞使其中的DNA合成减少、平滑肌0c．肌动蛋白表达能力下降、收缩力降低，从而减轻门脉高压、抑制肝纤维化。实验表明，小柴胡汤具有保护肝细胞、抑制肝星形细胞活性、改善网内系统功能、诱导肝癌细胞凋亡的作用。 　　2　汉方药的临床应用 　　2.1 小柴胡汤和茵陈蒿汤 　　十几年来，日本应用小柴胡汤治疗肝病非常普遍，：小柴胡汤抑制转氨酶(AST／ALT)和肝细胞纤维化；制丙型肝炎引发肝癌等。由于IFN与小柴胡汤并用引j间质性肺炎，使小柴胡汤的应用明显减少。之后，人在探讨替代小柴胡汤治疗慢性肝炎的有效方剂，发现：治疗黄疸、促进胆汁分泌的茵陈蒿汤有治疗肝病的作用。 　　2.1.1应用IFN无效病例 　　冲田等认为，多数难治性病例单独使用小柴胡汤后，谷丙转氨酶正常率为4％～5％。对应用IFN无效的慢性乙型、丙型肝炎患者，给予小柴胡汤、十全大补汤，并与强力美根西(SNMC)、熊去氧胆酸(UDCA)交替使用3个月。结果，丙型肝炎9例中3例、丙型肝纤维化12例中5例ALT值明显降低。 　　2.1.2手术前后转氨酶升高病例 　　外科的肝炎患者，多为伴有肝癌或肝癌术后者。宫崎用小柴胡汤、茵陈蒿汤控制肝癌手术前后AST、ALT高值。术前用汉方药控制转氨酶，可减少手术风险。茵陈蒿汤主要用于阻塞性黄疸炎症反复发作者。 　　2.2十全大补汤 自从小柴胡汤与IFN并用出现副作用、肝硬化禁用小柴胡汤后，临床上一直寻找取而代之的方剂。其中，十全大补汤治疗慢性肝病取得了较好效果。据多罗尾报道，①并用SNMC和UDCA，ALT仍在80IU／L以上的病例，加服十全大补汤后，42％的病例得以改善。②十全大补汤与SNMC、UDCA并用于由肝硬化发展成肝癌的术后患者，多数病例ALT降低，还可抑制癌症的复发。③对并用SNMC和UDCA无效的丙型慢性肝炎患者，加用十全大补汤后，多数病例病情稳定。④从1989年开始，将十全大补汤和抗炎药多剂并用的抗炎疗法用于控制丙型肝炎以及丙型肝硬化引发的肝癌。从l剂开始，多则每天可用至3剂，平均观察9年以上。结果，丙型肝炎肝癌发病率每年约为3.5％，丙型慢性肝炎肝癌发病率约为0.7％，同时，全国肝癌平均发病率降低50％。采用多剂并用抗炎疗法，57％的患者ALT控制在80IU以下。坪内认为，临床治疗丙型肝炎仍以IFN-~-2b和利巴韦林(Rib)并用为主，难治性丙型慢性肝炎病例首选Rib。但Rib可引起贫血，血红蛋白降至100g／L以下开始减量，当降至85g／L以下时应停药。十全大补汤可减轻贫血，对完成全治疗过程，尤其是Rib疗效显著病例尤为重要。藤崎等将67例丙型慢性肝炎(血红蛋白在130g／L以上)分为IFN-o~-2b和Rib组(35例)、并用十全大补汤组(32例)，对贫血情况进行探讨。结果，IFN-tx-2b合Rib组15例(43％)因贫血Rib减量或中止治疗，血红蛋白平均降低30g／L；并用十全大补汤组只有4例(13％)，血红蛋白平均降低20g／L。 　　2.3大建中汤 　　外科肝切除术后因伴有肝硬化、门脉高压和低蛋白血症，常出现肠麻痹，或术前肠蠕动功能低下，术后难以恢复，细菌增多，菌群失调，特别是革兰阴性杆菌和内霉素增多，致术后肝损害。因此，尽快恢复肠蠕动是术后的关键。试验表明，大建中汤可促进术后早期肠蠕动，抑制血氨升高及内霉素产生、有利于肝功能恢复。 　　宫崎对84例肝切除患者进行临床观察，术前3d给予乳果糖，术后分为3组(乳果糖组3l例、大建中汤组27例、对照组26例)进行比较。结果，术后排气(通常3～4d)6d以上者对照组23％、乳果糖组15％、大建中汤组7．4％。同时大建中汤组的血氨浓度明显低于乳果糖组和对照组，对于伴有肝硬化以及肝组织切除多的病例，大建中汤的疗效尤为显著。藤原认为，大建中汤改善肝切除术后高氨血症，表明大建中汤可抑制肝硬化慢性肝功能不全状态的增强因子。 　　宫崎认为，外科常用乳果糖治疗肝切除后肠麻痹导致的高氨血症或菌群对残留肝脏的损伤，但乳果糖可被乳杆菌分解，增加肠内渗透压，导致严重腹泻。大建中汤却无此副作用，可作为肝切除术后的首选用药。 汉方药是糖苷，如果没有分解糖苷的肠道细菌就没有作用。分解糖苷的细菌为益生菌，肠内益生菌的多少直接决定着汉方药的疗效。另外，自小柴胡汤出现间质性肺炎的副作用后，临床普遍改用茵陈蒿汤治疗慢性肝炎、肝硬化，使肝癌细胞凋亡。 　　

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