中药分散片及工艺研究进展

分散片(dispersible tablets)又称水分散片(water dispersible tablets)，系指遇水可迅速崩解形成均匀粘性混悬液的片剂。它是近些年研究较多的一种新型的片剂，包括西药和中药分散片。 1 特点 口服普通片剂常因崩解和药物溶出缓慢而影响药物的充分吸收，儿童、老人和吞咽的患者服用时有困难，当药品剂量、规模较人、或一次服用片数多时，问题尤为突出。口服液体制剂虽服用方便，但稳定性较差，包装、运输、贮存均不方便，且不易掌握服用剂量。分散片兼具口服片剂和口服液体制剂的优点，稳定性好，便于携带，服用方便等，具有分散度高，溶出速度快、吸收快，生物利用度高，不良反应少；可吞服、咀嚼、含吮，也可置于水中分散后单独服用或与果汁、牛奶等同服，尤其适合老人、幼儿和吞服固体困难的患者；因其制备工艺和普通片剂相同，对生产设备无特殊要求等优点，因此日益受到研究者的关注。据报道，至今国外已经上市的分散片有10多个品种。国内至今已批准的分散片有28种，其中中药品种只有一种，为此认为开发中药分散片是很有价值的。 2 质量要求 《英国药典》1980年，1988年：和1993年关于分散片的质量标准通则中，指出分散片是可在水中均匀分散的非包衣片，除应符合非包衣片剂的质量标准外，①崩解时限：在19～21C水中应在3 min之内完全崩解；②分散均匀性：2片分散片放入100 ml水中搅拌至完全分散形成的均匀分散体可通过710 um孔径的筛网；③片重差异：按片剂重量差异检查法检查，应符合有关规定；同时规定了检查含量均匀度的分散片，可不进行重量差异的检查，其它应符合片剂项下的有关的各项规定。 2000年版《中国药典(Ⅱ部)》也将分散片收录于片剂项下，其质量标准的通则中指出，取分散片2片，置100 ml水中振摇，在(20±1)C水中3 mim内应全部崩解并通过2号筛。分散片按溶出度检查法检查，应符合规定。 3 处方设计 分散片的处方组成主要有药物与一种或多种崩解剂和遇水形成高黏度的溶胀辅料等。研究处方优化通常采用正交设计法优选。 3.1 药物 由于中药提取物是很多种活性成分的混合物，其中大部分是脂溶性、难溶的，在片剂制备工中艺又难免会遇水，使药物成团块而难以成型，同时也严重影响片剂的生物利用度。将中药的难溶性成分制成分散片小但可以解决片剂的成型问题，而且也可以明显提高药物的生物利用度，这无疑足，种很有前途的研究方向。因此在中药提取时要注意以下三方。 首先，最好从中药提取分离出有效部位，以尽可能地减少片剂原料用景。若以中药浸膏为原料制成分散片，一方面制剂用量太大影响成型，另·方而浸膏黏性大、吸湿性大，不利于片剂的崩解，很难达到分散片的质量要求。最后通过筛选合适的分散片处方，完全可以制备出美观、符合质量要求的中药分散片。 药物的粒度是控制分散片质量的关键因素之一。为加速药物的溶出并使分散片遇水崩解后形成均匀的分散体，药物在制备成分散片前一定要经微粉化处理。吕竹芬等在制备尼美舒利分散片时，考察主药颗粒粒度对混悬性的影响，粒度从350—90m，则混悬液透光率从8.9％降至2.5％，这表明主药粒度越小，混悬性越好。3.2 崩解剂 优质的崩解剂一般是指吸水溶胀度大于5 ml/g的崩解剂。在分散片巾广泛使用的有交联羧甲基淀粉钠(cCMS-Na)、低取代羟丙基纤维素(Is—HPC)、交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)、交联羧甲基纤维素钠(cCMC—Na)、微晶纤维素(MCC)、淀粉(Starch)及其衍牛物等。崩解剂的用量一般为处方量的2％～5％左右，一般崩解剂1％～2％对崩解的影响不明显，3％～7％能明显加快崩解，8％～10％则反而延迟了崩解，几种崩解剂联用优于单用。3.3填充剂填充剂用以增加分散片的重量和体积，利于成型和分剂量。可采用乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇等水溶性填充剂，以及淀粉、微品纤维素(MCC)、硫酸钙、磷酸氢钙等水不溶性的填充剂。一般对于中药分散片不采用乳糖作为填充剂，因为中药提取物一股粘性较大，以乳糖作填充剂虽压缩成形较好，但不利于崩解，故在制备中药分散片时，宜采用硫酸钙作为填充剂。 3.4 润湿剂或粘合剂 某些药物或辅料湿润时具有粘性，只要加入适当的润湿剂如水、乙醇就能产生足够粘性。对于本身缺乏粘性或粘性较小，可采用甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和羟丙基纤维素等的稀醇或水溶液。多采用亲水性粘合剂，压片后水分易润湿，片剂易崩解，有利于药物溶出，用量一般为处方量的12％。 3.5 表面活性剂 表面活性剂能降低表面张力，增加主药与水之间的亲和力，使水分子易透人片剂内部，使分散片溶胀、分散：。在中药提取物中含有大量的难溶物质(如酮类、挥发油等)，分散片中添加表面活性剂可以显著促进片剂的崩解和药物的溶出。较常用的十二烷基硫酸钠(sLS)、吐温一80、溴化十六烷基三甲铵及磺基丁二酸二辛酯钠等。 3.6 助流剂、润滑剂 作为助流剂广泛采用胶体二氧化硅，由于它的强极性和亲水性．有利于水分透入片剂，加速片剂的崩解和药物的溶出。助流剂用量一般在1％以上。 润滑剂有水溶性和非水溶性两种，较常见的有：硬脂酸镁(钙)、滑石粉、聚乙二醇、玉米淀粉、苯甲酸钠(钾)、氢化植物油、十二烷基硫酸镁等。其用量(以苯甲酸钠为例)为1.7％～lo％。 3.7 溶胀辅料 分散片主要为药物与至少一种崩解剂和溶胀辅料配伍而成。溶胀辅料有瓜耳胶、仓耳胶、藻酸盐、葡聚糖、可压性淀粉、多糖类及羧甲基纤维素钙、HPMC、羟丙基纤维素(HPC)等亲水性高分子聚合物等。 3.8 矫味剂甜味剂 矫味剂：主要有薄荷油、薄荷醇、人造香草、肉桂及各种果味，一般用量为O.5％～3％，尤以喷雾干燥的矫味剂最为理想。 甜味剂：包括天然和人造甜味剂，如糖、糖精钠(钙)、天冬酰胺、二氢查耳酮、甘草甜、醇糖及新型甜味剂天冬甜精，通常天然甜味剂的用量不超过5％，人造甜味剂的用量不超过1％。 3.9其他为促进分散片的崩解，避免溶胀性辅料溶胀太快，控制片剂遇水分散后药物的溶出速度，常在处方中加入适量的附加剂；电解质类物质如氯化钠，酸类尤其足有机酸类物质如柠檬酸，碱类物质如山梨醇等，以达到预期设计日的。 4工艺设计 分散片的制备工艺与一般片剂相同，但由于分散片的特殊质量要求也有其本身的特点。 4.1原辅料微粉化对原料、辅料进行微粉化处理，使其达到一定的粒径，这样得到的分散体更加细腻、更均匀。据报道，在制备复方磺胺甲 唑分散片时，将药物粉碎成4um的细粒，压片后置在水中,不到l min即完全崩解，溶出时间不超过15 min。这表明对原辅料等进行微粉化处理是十分必要的。尤其对于中药提取物来说，更是十分必要的。因为中药提取物具有吸湿性，当含有一定的水分时，提取物将结块，这样直接压片对于崩解是不利的，将影响分散片的质量。 4.2崩解剂的加入方法对于崩解剂的加入方法有3种。内加法、外加法、内外加法。内加法是崩解剂在制粒之前加入，外加法是指压片前加入了干颗粒中，内外加法是崩解剂在制粒前和压片时分两次加入。采用何种加入方法，可根据具体药物实验来确定。张峻颖等灯盏花素分散片的制剂工艺研究一文中，通过正交实验得出崩解剂采用内外加法有利于药物的崩解。周福生崩解剂的不同加入方法对甲红霉素分散片分散均匀性的影响一文中，进一步阐述了崩解剂不同加入方法产生不同的效果。实验证明崩解剂加入方法是影响分散片质量的关键因素，外加>内外加>内加。 4.3药物与亲水性辅料共研磨药物与亲水性辅料共研磨是提高主药溶出度的有效方法，这种方法已有报道。将药物单独研磨粉碎时，随着粒径的减小，比表面积增大，药物的溶出会有‘定程度提高；但是如果粒径太小，微粒过细，则这些粒子容易重新聚集，反而影响了药物的溶出。这种方法广泛应用。 4.4制备工艺中药提取物的性质在很大程度上决定了分散片的制备方法。中药分散片的制备工艺通常有4种。 4.4.1湿法制粒将酸性(提取物)或碱性(提取物)分别用含水粘合剂制粒，分别干燥，在压片前混合均匀后进行压片。避免了，酸、碱的接触，防止操作过程中发生酸碱反应，有利于制剂的稳定性。 4.4.2非水制粒将处方中组分用非水液体(如无水乙醇、异丙醇等)制粒，然后压片。 4.4.3干法制粒直接将干粉用滚压或重压法进行制粒。因设备价格较高，工厂应用较少及压片后易产生碎片。 4.4.4直接压片选择合适的组分，药物要有一定的流动性，最好有一定的晶形，选择合适的辅料，将混合物直接压片，可省略制粒步骤。 4.5硬度控制研究表明分散片的硬度直接影响药物的崩解速度。若压片压力太小，在包装及运输中易碎片；若压力太大，则崩解时间延长．延迟药物的溶出。所以对分散片来说，要求控制一个适宜的压片压力，不仅保证其适宜的硬度，而且不影响分散片崩解度。对十中药分散片来说，适宜的硬度更为重要，因为中药有吸湿性，硬度不够就将碎片。 5中药分散片新工艺 5.1 固体分散技术固体分散技术是将难溶的药物制成速效制剂的一种药物制剂新技术，固体分散体能明显提高药物物体外的溶出。 5.2包衣微丸技术将CMC—Na，HPMC，HPC等亲水性高分子溶于有机溶剂或溶于水，形成胶乳对药物粉粒包衣，用包衣小丸骨架片相似的制备丁艺，制成包衣控释微丸分散片。由于包衣控释微丸口服后很少受消化道输送食物节律的影响，约物在胃肠道中表面积增大，而且减少了pH的影响，提高了生物利用度，减少或消除了局部的刺激性，掩盖了某些药物的不良味道。片剂遇水分散后，药物溶出速率得到了控制。 5.3压制包衣技术由于大多数中药原料药、提取物或精制中问体的颜色较深，并具有吸湿性，同时还要防止某些药物制成片剂后升华或结品，因此需要采川包衣技术来解决上述问题。但是包衣极有可能延缓分散片的崩解，达不到质量要求。 应该指出包衣需要复杂的设备和工艺调节。才能确保产品质量稳定。 6几种中药分散片的制备方法及工艺特点 6.1感冒灵分散片将三叉苦、金盏银盘、野菊花、岗梅加工成稠膏，稠膏在高速搅拌造粒机中加入约5％稠膏量的MCC捏合成软材，软材挤压过o.5 mm筛网成短圆条，经转盘圆化成圆颗粒，称人流化床中流化烘干并喷入包衣液(tIPMC：tIPMCP：75％乙醇=3：7：100)使包衣层增重4％，风干，出料。薄荷油用适量气相微粉硅胶吸收，与已经过100目筛的对乙酰氨基酚、咖啡因、马来酸氯苯那敏混匀，再与包衣颗粒混和，压片。包衣材料对4味中草药浸膏所制的圆形颗粒进行包衣，较好解决了这种粒遇水发粘影响崩解的问题；化学药粉末较细，在压片时对上述衣膜较少造成损害；压片处方中加入大量塑性较强的做晶纤维素(MCC)，可分隔中药包衣颗粒，使其不会在受压时融合破坏了衣膜。这是典型的包衣微丸技术应用。 6.2 灯盏花素分散片灯盏花素、预胶化淀粉、微晶纤维素 MCC)、CMS—Na等，淀粉浆为粘合剂，湿法制粒。制软材，过20目筛制粒，60度烘干，20目整粒，加入CMC—Na、滑石粉3％．微粉硅胶2％，混合均匀。微晶纤维素具有良好的流动性和崩解作用，其遇水可迅速崩解形成均匀的粘性混悬液．具有崩解剂和混悬的双重作用；CMS—Na溶胀度较大，能提高崩解度，采用内外加CMS—Na所得片剂的崩解时间比全部内加CMS—Na所得片剂短；同时微粉硅胶表面的硅醇基吸附药物后，能显著地提高难溶性的崩解与溶出速率。 6.3 醒脑分散片牛黄、三七总皂苷，石菖蒲挥发油，混匀，以95％乙醇为润湿剂制粒，放置，60 C干燥，整粒，加入崩解剂交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)均为片剂重量的5％，硬脂酸镁，压片，即得。崩解剂采用内外加法，内加2％，外加5％。润滑剂为硬脂酸镁(O.5％)。稀释剂采用预胶化淀粉和乳糖，比例为l：2。稀释剂与主药的比例关系为1：l。 7质量评价 分散片应符合片剂的质量要求，包括外观、片重差异、硬度和碎脆度等但还应该注意以下几项： 7.1 崩解时限应符合分散片项下的质量标准要求，在l9～21 C水中应在3 min之内完全崩解。崩解时限主要影响因素是崩解剂的比例及加入方法等。通过崩解时限也可以考察处方的优劣。 7.2分散细度(混悬度)检查取分散片2片，置100 ml水中振摇，在(20±1)C水中3 min内应全部崩解并通过2号筛。 7.3溶出度的测定按照《中国药典32000年版Ⅱ部附录XD溶出度测定方法第二法(搅拌浆法)，测定片剂的溶出度，以蒸馏水900 m1为溶剂，转速为100 r／min，液温(37±O．5)度，分别在实验开始1，2，5，10，20．30 mln间隔内定位取样20 ml(添加等体积37lC介质)经O．8／um微孔滤膜滤过，定容，测定。 7.4 生物利用度生物利用度是最终评价制剂是否有效的最直接指标。分散片相对普通片剂的明显优势就是提高生物利用度·所以必须对分散片的生物利用度进行评价。法莫替丁分散片罗红霉素分散片与原片剂生物等效。 综上所述，分散片比普通口服片剂有明显的优点，服用方便、崩解速度快、药物溶出迅速、生物利用度高、不良反应小等。而且与片剂生产工艺相同。现在西药的分散片很多，但足中药分散片很少。因此分散片对中药来说是一个非常有前途的剂型，应积极家以研究和开发，为振兴中国中药产业服务。

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