天然植物抗生素了哥王的研究

　　了哥王，属瑞香科植物，又名南岭荛花、地棉皮、黄皮子、地棉根、山豆子、小金腰带、桐皮子、哥春光、雀几麻等。了哥王始载于《岭南采药录》，又名九信菜，载于《生草药性备要》。性寒、味苦、微辛、有毒，入肺、肝经，功能消炎解毒，散瘀逐水。广泛用于支气管炎、肺炎、腮腺炎、淋巴结炎、风湿痛、晚期血吸虫病腹水、疮疖痈疽等症。近几年对了哥王片的药理研究、临床治疗制剂研究和质量控制上均有发展。 　　1、 药理研究： 　　了哥王含有南荛素、荛花素、羟基芫花素、西瑞香素、牛蒡酚、南荛酚、罗汉松脂酚、松脂醇、β-谷甾醇、7-酮-β-谷甾醇、豆甾烷-3、7-二醇、5-豆甾-3β、7α-二醇、多糖类、酸性树脂、挥发油、皂甙等成分，药理作用广泛。主要有： 　　1.1、抗菌作用： 　　了哥王根茎皮的水煎液在试管内对金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌有抑制作用。叶的水煎液对肺炎双球菌、金黄色葡萄球菌高度敏感，对绿脓杆菌、伤寒杆菌中度敏感。广州市药检所试验，了哥王根皮乙醇浸出物的乙酸乙酯可溶部分亦有体外抑菌作用。江西省药物研究所试验，了哥王片对乙型溶血性链球菌、肺炎双球菌的最低抑菌浓度为25mg/ml；对金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌和大肠杆菌的MIC为50mg/ml。了哥王提取物体外抑菌试验表明了哥王具有较强的抑菌作用。 　　1.2、抗炎镇痛作用： 　　南荛素对二甲苯所致的大鼠耳部炎症及5-HT引起的大鼠足跖肿胀有明显的抑制作用。对大鼠蛋清性角叉菜胶与甲醛性足趾肿胀以及对大鼠的巴豆油气囊肿肉芽组织增生，也显示明显的抑制作用。江西省药物研究所试验，了哥王片3.6g/Kg和7.2g/Kg对大鼠有明显抗炎作用，15.0g/Kg对小鼠有明显抗炎作用。证明了哥王片对早期炎症、增殖期炎症均有抑制作用。此外，南荛素能抑制醋酸引起的小鼠扭体反应，证明了哥王片有镇痛作用。 　　1.3、抗病毒作用： 　　了哥王片对流感病毒、乙型肝炎病毒、艾滋病病毒等均有明显的抑制作用。 　　1.3.1、抗流感病毒：江西省药物研究所试验，了哥王提取物有抗流感病毒（甲3型）作用。 　　1.3.2、抗艾滋病病毒：牛蒡甙元（Artigenin）有抗艾滋病病毒作用。 　　1.3.3、抗乙型肝炎病毒：据国外文献报道西瑞香素（Dahnoretin）能抑制乙型肝炎病毒在人类肝细胞内的基因表达。 　　1.4、抗癌作用： 　　动物实验表明，了哥王水煎剂对小白鼠淋巴肉瘤-1腹水型抑制率达45.4%，小鼠艾氏腹水瘤生长控制率达97%。对小鼠子宫颈癌、淋巴细胞性白血病P-388有明显抑制作用。但也有报道了哥王提取物对甲基胆蒽及Ⅱ型单纯性疱疹病毒诱发的小鼠宫颈癌有促癌作用。印度了哥王乙酸乙酯可溶部分有抑制肿瘤的作用。了哥王所含西瑞香素（Daphnoretin）可抑制艾氏腹水癌细胞的核酸与蛋白质合成，3mg/Kg对艾氏腹水癌有97%的抑制作用。含木脂素类多种化合物（+）Nortrachelogenin（亦名Wikstomol南荛酚）、牛蒡甙（Artigenin）、罗汉松脂酚（Matairesionol）均有抗白血病的作用。另外，了哥王含有的两种黄酮类化合物苜蓿类和山萘酚-3-O-β0D吡南葡甙能抗淋巴细胞性白血病P-388，苜蓿素有较高的活性。 　　1.5、其他： 　　1.5.1、利尿作用：南荛甙对狗有利尿作用，有效剂量2～4mg/Kg。 　　1.5.2、心脏效应：西瑞香素（Dahnoretin）能抑制心脏，可明显降低心肌耗氧量，改善心肌营养性血流量。 　　1.5.3、镇咳、祛痰作用：羟基芫花素有止咳祛痰作用。 　　1.5.4、引产作用：5-豆甾烯-3β、α二醇（stigmast-5en3β、7α-diol）具有引产作用。 　　1.5.5、刺激作用：了哥王多糖-1对正常及荷瘤小鼠造血组织有明显的刺激作用，能使骨髓-巨核祖细胞的数量增加，但也有报导小鼠腹腔注射了哥王多糖后，小鼠胸腺萎缩，脾白髓淋巴细胞生长抑制，脾红髓红系细胞生长抑制，但有促粒细胞生成作用。了哥王根皮对皮肤有刺激性。 　　1.5.6、保护作用：了哥王多糖对辐射损伤有保护作用。 　　1.5.7、泻下作用：了哥王树脂有强烈泻下作用。 　　1.5.8、抑制CAMP磷酸二脂酶：罗汉松脂醇（Matairesionol）、松脂醇（Pinoresinol）均为CAMP磷酸二脂酶抑制剂。 　　2、毒理研究 　　了哥王的根皮、茎皮、叶、果实均有毒，其毒素为南荛甙、树脂酸、皂甙、挥发油等。嚼后有持久的灼热不适感，中毒后可出现恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻等症状。了哥王提取物其毒性大大减低。实验表明，了哥王对人体安全。 　　2.1、急性毒性试验：江西省药物研究所试验，了哥王灌胃小鼠的最大耐受量为72.0g（生药）/kg，该剂量相当于50kg成人临床用量36.lg（生药）/日的238.2倍。 　　2.2、长期毒性试验：江西省药物研究所试验，了哥王18.1g（生药）/日和36.2g（生药）/日分别给大鼠连续灌胃30天，结果表明两个给药组大鼠的行为、摄食、体重增长及血象、肝、肾功能等均无明显异常改变，重要脏器肉眼检查和病理组织学检查，均未发现明显损害。 　　2.3、其他：胡氏发现了哥王对Raji细胞内EB病毒有非常明显的诱导作用，能显著促进EB病毒对淋巴细胞的转化作用。李铭新等证实了哥王提取液对小鼠表皮细胞ODC有早期诱导作用，并呈一定的效量关系，其ODC活性高峰在涂药后6小时，酶活性比正常对照组高3～5倍。药物剂量于药达到5mg/cm2皮肤时，诱导作用较明显。 　　3、临床研究 　　3.1、上呼吸道感染 王昌荣等用三越了哥王片治疗急性呼吸感染84例，与感冒清胶囊47例作对照，了哥王片组总有效率91.81%，感冒清总有效率78.72%，两组对照有显著性差异（P<0.05）。另有用三越了哥王片治疗流行性感冒50例，每次3片，1日3次，疗程3～4天，显效率92%。 3.2、急性扁桃体炎 杨明亮等用三越了哥王片治疗急性扁桃体炎150例，显愈率62%，总有效率92%。服法：每次3片，每日3次，疗程7天。未见明显副作用。王文光应用三越了哥王片治疗小儿急性化脓性扁桃体炎21例，结果痊愈10例，显效7例，总有效率90.48%，优于对照的63.64%。 邬吉挥用三越了哥王片治疗慢性咽炎86例，口服，1日3次，1次3～4片，同时服用维生素C和维生素B，不用西药抗生素，结果显效21例，有效57例，总有效率91%。 　　3.3、急、慢性支气管炎 杨明亮等用三越了哥王片治疗急性支气管炎150例，显愈率58%，总有效率88%。服用同上。王昌荣用上法治疗64例，与头孢氨苄组33例作对照，前者总有效率89.06%，后者总有效率72.74%，两组对照有显著性差异（P<0.05）。陈增芳用三越了哥王片治疗支气管炎100例，根据年龄大小不同剂量有所不一，发热者加用布洛芬，服用一疗程后热退咳嗽减轻60例，痊愈38例，无效2例。总有效率约占18%。 　　既往有人用了哥王根皮煎液治疗慢性支气管炎，每次用10%了哥王根皮煎剂20ml，1天3次，疗程10天，治疗120例，总有效率72.5%。个别病人有头晕、恶心和腹痛。第一军医大学贾钰华等用三越了哥王片治疗热痰型老年慢性支气管炎52例，并与双黄连口服液治疗46例作对照观察。了哥王片组：口服三越了哥王片，一次3片，1日3次；双黄连组：口服双黄连口服液20ml，1日3次。1个月后评定疗效。了哥王片组总有效率90.38%，双黄连组总有效率71.74%。了哥王片组优于双黄连组，在统计学上有显著性差异（P<0.05）。 　　3.4、颌面部间隙感染 袁洪章以三越了哥王片与抗生素合用治疗颌面部间隙感染80例，全组病例中疗程5天者68例，疗程8天者12例；治愈78例（97.5%），好转2例（2.5%），有效率100%。作者认为颌面部间隙感染在中医属痈疡之症，为热毒炽盛、气滞血瘀所致。治疗宜清热解毒、消肿散结。 　　3.5、单纯性颈淋巴结肿大 阮学东等用三越了哥王片治疗儿童单纯性颈淋巴结肿大156例，口服三越了哥王片1/10片/千克体重体重/次，每次最大剂量不超过3片，每日3次，共口服12天。结果治愈72例，占46.15%，显效57例，占36.54%，有效20例，占12.8%，总有效率95.51%。 　　3.6、防治术后肺部感染 刘玲等用三越了哥王片防治胸、腹部大手术后肺部感染，口服1日3次，1次3片，8天为一疗程，并朕合应用其他抗生素，结果100例中，痊愈25例，显效42例，总有效率89%。其中7例对照，肺部感染比例明显增加，达42.8%。作者认为目前抗生素耐药菌株较多，因而抗生素疗效不十分理想，同时长期、大量使用抗生素，更易导致二重感染。中药了哥王片为纯天然植物制剂，有可能避免一些副作用，并提高防治效果。 　　3.7、妇女乳房炎症、增生 戚玉华用三越了哥王片治疗乳腺炎50例，每日3次，每次3片，口服，局部配合外敷，视病灶部位大小适量温开水溶化，调成糊状，外敷患处，一日数次。治疗1～3天，痊愈25例，占50%，服药4～7天，乳房无肿胀触痛，肿块明显减小变软，需继续用药治疗者为有效，计21例，占42%，无效4例，占8%，总有效率为92%。张栩共观察热毒壅盛型乳痈患者25例，每次3片，每日4次，7天为一疗程。同时使用芒硝外敷患部，经1个疗程治疗后，其中17例治愈，6例好转，2例无效。王莉萍采用辨证论治乳癖内消汤与中成药三越了哥王片配合治疗乳腺增生症58例，治愈25例，显效26例，无效7例，总有效率87.9%。 　　3.8、妇女泌尿、生殖系统炎症 丰宗兰等用三越了哥王片治疗阴道炎症300例，宫颈糜烂及混合性阴道炎均采用三越了哥王片内服配合阴道放入治疗。内服三越了哥王片，每日三次，每次0.22g×3片，每晚用甲硝唑、制霉菌素各二片研碎溶水冲洗阴道后，再将三越了哥王片0.22g×2片放入阴道深处，10天为一疗程，一般1～3个疗程，结果临床治愈235例，好转54例，无效11效，总有效率96.4%。谢宗吕用三越了哥王片治疗非淋菌性尿道炎共80例，每次4片，每日３次，结果衣原体、支原体两者均阳性者20例，治疗后仅5例报告解脲支原体阳性，解脲支原体、人型支原体均阳性者30例，治疗后人型支原体全部转阴，仅7例报告解脲支原体仍阳性。高彩霞用三越了哥王片治疗慢性盆腔炎70例，１次4片，１日3次，加用中药方剂，结果治愈40例（57%），好转28例（40%），无效2例（3%），总有效率为97%。王秋生用三越了哥王片治疗宫颈炎60例，内服每日３次，每次3片，阴道放入每日２次。结果60例中，临床治愈50例，好转8例，无效2例，总有效率98%。 　　3.9、慢性肝炎、肝硬化 钟建平等用三越了哥王片治疗慢性乙肝27例，肝炎后肝硬化8例。在用一般常规护肝药的基础上加服了哥王片，1次3片，1日3次，1个月为1个疗程，疗效满意，尤其是肝胆湿热型，肝功能恢复明显，退黄作用较好。陈家彬等用前法治疗50例，与常规疗法50例作对照，前者总有效率72%，后者总有效率40%。 　　陆道树在中医辨证施治的基础上加用了哥王治疗肝硬化24例。在辨证施治处方的基础上加用了哥王，从6g开始，每服3剂增加1g，最大剂量不超过10g。先煎1小时，后加其他中药再煎1小时。煎后约剩药液300ml。分2次服，每天1剂。1个月为1疗程。疗程：临床治愈10例，好转9例，无效5例，总有效率79.1%。未发现了哥王对心、肝、肾功能有明显影响。作者认为，肝硬化按一般常规辨证论治用药，常难取得较好的疗效，加用了哥王可使疗效显著提高。 　　3.10、化脓性皮肤病 祝彬等用三越了哥王片治疗化脓性皮肤病200例，服法同上，疗程3～10天，平均7天。治愈率59%，有效率86%。对表层组织感染如脓疱疮、毛囊炎等疗效较好，对疖、痈、丹毒等疗效稍差，有时需加用抗生素加强治疗。刘建国用三越了哥王片治疗小儿早期头面部疱疹25例，与25例应用青霉素和氨苄青霉素的患儿对照，前者治愈率60%，有效率100%。后者治愈率20%，有效率56%。 　　3.11、坐骨神经痛 聂氏自拟复方了哥王（了哥王、海桐皮、黑雌鸡肉）汤治疗坐骨神经痛100例，总有效率100%。 　　另据文献记载了哥王片用于治疗多种癌症如乳腺癌、恶性淋巴癌、肺癌及各种体表癌。 　　4、制剂研究 　　目前，了哥王的制剂主要为了哥王片，主要成分为了哥王浸膏。每片含干浸膏0.22g。江西三越药业有限责任公司对其了哥王在提高质量标准方面进行了深入细致的研究，在现行标准中一般的化学鉴别方法基础上增加了薄层色谱鉴别，本法以了哥王对照药材为对照，进行薄层鉴别，能够客观科学地鉴别本制剂的真伪优劣，另外江西三越药业正在对其了哥王片含量的测定方法进行系统的方法学研究，拟采用高效液相色谱法测定其有效成分南荛甙的含量。从而进一步提高其质量标准，有效地控制产品质量，保证临床用药的安全、有效。 　　在工艺研究上，江西三越药业利用循环回流提取，并用喷雾干燥技术，提高了了哥王的浸膏获得率，经检测其了哥王的有效成分保留得最为完好。片剂采用薄膜包衣，一方面包薄膜衣过程一般在较短时间（1～2小时）内完成，材料用量大大减少，不使用滑石粉等固体辅料。另一方面，薄膜包衣可增加药片的光洁度，美化外观，提高其防光防湿能力。 　　5、展望 　　5.1、了哥王片具有很大的经济价值和医疗价值。 　　目前市场上占主导地位的了哥王制剂产品是江西三越药业公司生产的三越了哥王片。该药自1997年下半年投放市场后，受到广大医生患者的欢迎，在“三越”人的努力下，三越了哥王片的年销售额已达到数千万元，自1997年8月至2003年5月，该公司累计销售三越了哥王超过1.7亿元。据国家食品药品监督管理局南方医药经济研究所的调查统计，“三越了哥王片”单品种在长江以南15个大城市的市场占有率排在众多消炎解毒药的第8位。随着市场的开拓，了哥王片的经济价值将得到更大的体现。 　　由于三越了哥王片具有多方面功效，在临床上的应用也越来越广泛，在抗菌、抗病毒、消炎、疗伤、解毒、抗肿瘤等方面有着巨大的医疗价值；在中西医结合治疗疑难杂症方面也取得很好的经验。2000年，三越了哥王获准列入中药保护品种，了哥王片的医疗价值进一步得到证明。 　　5.2、在病毒性疾病的防治上，了哥王有很大前途。尤其近年来流感、非典的流行，筛选一些具有可靠疗效的抗病毒药物很有必要。了哥王片将是大有希望的治疗性抗病毒药。 　　5.3、了哥王在剂型的开发上，有很大的空间，如针剂、输液以及单体制剂的开发、适应症的增加上，都将有很大的希望。目前作为了哥王主要生产企业的江西三越药业公司已经把了哥王的综合开发纳入到科研开发计划中了。

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