纳米技术与纳米医学

一、何谓纳米技术 “纳米技术”的英文原文nan— otechnology中的前缀“nano”，系为某物的十亿分之一的意思，来自于希腊语根naHos。1纳米(nanometer)即为十亿分之一米，约为6个碳原子的宽度，是人们无法用肉眼直接看到的极微小的尺度。 所谓“纳米技术”是指量度范围在0．1～100纳米(nm)内的物质或结构的制造技术，即纳米级的材料、设计、制造、测量和控制技术。 以研究对象或工作性质来区分，纳米科技包括三个研究领域：纳米材料、纳米器件、纳米尺度的检测与表征。其中纳米材料是纳米科技的基础：纳米器件的研制水平和应用程度是衡量是否进入纳米时代的重要标志；纳米尺度的检测 与表征是纳米科技研究必不可少的手段和理论与实验的重要基础。 二、“纳米技术”和“纳米医学”概念的产生背景 1．“纳米技术”的最早论述1959年，诺贝尔奖获得者、物理学家Richard P．Feynman在一演说中，对纳米技术的假想做了最早而又较为具体的描述。 2．“纳米一技术”术语的出现1974年，日本东京大学的谷口(No一 rio Taniguchi)任其发表的论著中首次应用了短语“纳米一技术”(Nano-- Technology)，指的是日益精密的材料加工和修整技术，从大到小最终可达纳米级公差。在此，谷口是将微米级的工程，即所谓微米一技术，与新的他称之为“纳米一技术”的亚微米级的工程区分开来。 3．“纳米技术”的首次引用1985年，Drexler首次引用了“纳米技术”(nanotechnology)。 4．“分子纳米技术” 1991年 Drexler又决定用“分子纳米技术”(molecular nanotechnology)，意为对原子和分子的结构进行三维位置控制，以制造具有原子米度的材料和技术。 5．“纳米医学”首现1991年，侄Drexler、Peterson和Pergamit所著的“Unbounding the Future”一书中，第一次应用了“纳米医学”(nanomedicine)这一术语。 三、纳米医学的主要技术基础 所谓纳米医学是“利用分子器具和人体分子的知识，进行诊断、治疗和预防疾病与创伤，减轻疼痛，促进和保持健康的科学和技术”。它是采用分子机械系统来处理医疗问题，并将用分子的知识在分子水平上维持人体的健康。毋庸赘言，纳米医学的主要技术基础自然是纳米技术，且按Drexler所讲，是分子纳米技术和分子制作技术。成熟的纳米医学将要求所构建的结构和装置，应达到原子的精度，所以。分子纳米技术和分子制作技术(molecular manufacturing)即成为纳米医学的关键的技术基础。 依据纳米技术定位组装(posi- tional assembly)和自我复制(self replication)的两个基本原则，纳米医学所用的纳米技术装置也应有此特征。 四、纳米医学的医学基础 纳米医学的形成除了纳米技术之外，其医学本身也应具有可应用纳米技术的客观基础和必要条件。 1．客观基础：医学研究的主体——人体本身即是由分子和原子构成的。 人体是由在高度非周期性的物理结构中排列的～7*1027个原子组成的。虽然41种化学元素都能在人体内找到，但99％的原子是由碳、氢、氧、氮构成的，而构成全部人体87％的原子，非氢即氧。人体原子通常是以分子或离子的结合的形式存在的。整个人体由约10万不同的分子种组成，有大约3万个基因，而一个基因可以产生多种蛋白质。 到1998年，至少已有约1万个蛋白质进行了测序，其中约1000个作了空间图谱，约有7000个结构(包括蛋白质、肽、病毒、蛋白质／核酸以及糖类)在当时布鲁克海文国家实验室维持的蛋白质数据库登记注册。 2．必要条件：要实现纳米医学，必须在分子水平上对人体有更为全面而详尽的了解。 我们的人体是一个非常复杂的分子世界，充满着各式各样的有源分子结构。当这些结构受到损伤时，健康就受到损害。纳米技术之用于医学，并最终使之形成纳米医学的必要条件，即是须在分子水平上对人体有着更为全面而详尽的了解。 在很长的历史时期内，由于各项科学技术和医学本身发展的限制，人类对自身的认识还只能停留在系统、器官、组织，至多到细胞水平。而在临床上，诊断和治疗则更多地仍局限于器官水平。 随着21世纪的到来．人们将绘制出全部人类的基因组图谱。据推断，此图谱将囊括所有人体蛋白质、脂质、糖类、核蛋白及其它分子的全部目录(catalog)，包括全部测序、结构和多种功能信息。可能只有像神经系统等某些系统功能和知识尚未完全知晓。于是有专家认为，随着纳米技术工程的进展，对人体在分子层次上的了解将踏上一个新的台阶，即从今天的分子科学医学(molecular scientific medicine)转入到分子技术医学(molecular techno— logic medicine)阶段。届时，人们操纵作为生命基础的分子，即可实现专门预想的某种结果。 五、未来的纳米医学 所谓纳米医学是利用分子纳米技术和对人体分子的知识，在分子水平上进行预防、诊断、治疗和康复，促进和保持人体健康的科学与技术。 在此基础上，人们对未来的纳米医学提出了许多设想。例如，采用纳米技术的微型装置可以进入人体，找到肿瘤或其它疾病的病灶部位，然后将探测到的信息传递给体外的接收器。可以在不损害正常组织细胞的情况下，使疾病得到最佳的治疗。纳米医学时代，临床医疗将变得节奏快、效率高、更准确、更有效。 检查：21世纪．新的纳米医学检查手段将包括临床在体细胞摄影术(clinical in vivo cytography)；实时全身微生物检查：即刻获取结果的实验室检查(如血液检测，像血液计数、溶解的气体和溶质、维生素和离子分析)；生理功能检查；包括在特定组织群内直接进行的细胞器计数在内的组织成分测定：细胞内第二信使分子、细胞外荷尔蒙和神经肽的定量流程图；每个隔室细胞葡萄糖定量等。人们希望在21世纪初，利用DNA重组技术检查一个分子即能诊断传染病。这种单个分子的 DNA分析方法，将有可能取得快速进展。 诊断：引用纳米医学技术手段，将大大减少这些不确定性。医生们将可得到有关患者的空前大量信息，包括诊室内进行的全面的基因型检查(genotyping)和特殊细菌涂层标记物的实时全身扫描，肿瘤细胞抗原，矿质沉积物，可疑的毒素，源于遗传或生活方式的激素失衡。以及其它以亚毫米空间分辨率制成所定目标三维图谱的特定分子。在纳米医学时代。这些强有力的手段将使医务人员能够检查患者的任何部位，且可详尽到分子水平，并能以合理的费用，在数分或数秒钟内获得所需的结果。 治疗：21世纪初期，纳米医学将采用有源抗菌装置，承担主要的组织、细胞和分子水平的重建和康复治疗。例如，人们设想倘若有位患东方马脑炎(eastern equine en- cephalitis)的患者来就诊，则可向其脑脊液中注射单一治疗剂量的～ O．1cm3的等渗盐溶液，其中含有约1000亿个有源微型杀病毒的纳米装置，即10％容积的纳米装置悬液。每一个治疗的纳米机器人(nanorobot)都有一些能够准确识别载液体(fluidborne)或细胞内虫媒病毒颗粒的传感器。一经识别，即会将其摧毁，使受损细胞逆转。如此大小的纳米机器人群应可毁灭所有的病毒颗粒，并且至多在一小时内即能完成所需要的修复。此后，这些装置即按程序或是准备从体内消除自己，或被手动消融。 各种分子传感器的执行器也适合装在如此之容积内。一个长度小于100纳米的分子“机器人手臂”，是完全可以做到的。分子结合部位仅10纳米或更小。与之相比，一个单个血红细胞的直径尚约8微米(其直线距离比100纳米处理器大80多倍)。上述尺度范围内的装置(约0．1微米)，将很容易进入循环系统，甚而能够进入单个细胞。 应用示例1：灭癌装置 人们将设计出能识别和杀灭癌细胞的小型装置。此装置会有一个小计算机，确定特殊分子浓度的几个结合位点，以及一个能够有选择性地释放某些药剂，并杀灭被视为癌细胞的供给装置。该装置可以自由地通体循环，且定期地从其环境取样，以确定是否占领了接位点。通过占有率的统计，即可确定浓度的大小。 现时的单克隆抗体只能连接一种单一类型的蛋白质或其它抗原，还不能有效地抵御大多数癌瘤。而上述的灭癌装置，则能够合并12个不同的结合位点，从而可监测12种不同类型的分子浓度。计算机将所测定的浓度分布图与预先编程的“癌”的分布图相比较，如发现癌时，即指令释放药剂。 应用示例2：人工血红细胞 众所周知，因各种情况引起的血运不佳，会导致严重的组织损伤，其主要原因是供氧不足。一种虽然血流的减少而可提高供氧水平的简易方法，就是提供“人工血红细胞”。 在标准的温度和气压条件下，人体的l升血通常含有～0．2升氧，而l升上述的微球体，则含有～530升氧。因此，它每单位容积的有效率，要比血液大2000多倍。考虑到血液约有一半是为血红细胞所占有，故微球体比血红细胞的有效率大1000倍。 日本经济产业省决定从2003年起利用纳米技术与生物技术相结合的方法开发人工红血球，这对于弥补血液库存不足，防止输血感染有很大帮助。据报道，红血球直径仅为200纳米，人工制造红血球，除了生物技术之外，还需要纳米微细加工技术，而日本恰好具有这两方面优势。日本经济产业省计划在3年内投入42亿日元(约合3500万美元)，委托研究机构开发人工红血球，5年后应用于临床。 目前人们献出的血液有15％因超过3周的保存期而作废，而人工红血球保存期是天然红血球的10倍以上，而且由于没有病毒也不存在血型匹配问题，不会出现输血反应及病毒感染等问题。目前，日本、美国和欧盟国家每年废弃的血液价值1500亿日元，如果这一技术用于临床，将具有很好的市场前景。 应用示例3：制药 未来的“精巧的”药物，其本质上可能是有着一系列有“感觉”，能“做出决定”和“受动器”(effector)能力的可编程机器。它们能够防止副作用和过敏反应，并且只有到达其最终目的地时才起效用。它们还可能在发挥效用前制止超剂量使用，以防止意外或故意的中毒事件的发生。为了确保杀灭靶目标(如肿瘤细胞)，这类药物可能不止有一种化学作用，而是有一系列化学反应的多功能性的。分子纳米技术还可为基因疗法的实施提供非常有利条件，因其不仅可使药物在体内的分布有选择性地定位于特定的靶器官、靶组织，而且可以定位于靶细胞乃至细胞内的靶结构。而用于今日监控制药过程的质控标准，将可能失去拟定的意义。 六、纳米医学的形成 也许有人会问，纳米医学如此引入，何时成为现实?笔者认为，纳米医学的形成，实际上是纳米技术与现代医学在分子层面上相互融合的过程，需要一个较长的历史过程。这是因为无论纳米技术本身的发展和成熟，还是医学要达到分子医学的水平，都不是短期内能够实现的。 就纳米技术而言，首先在方法学上。既有Feynman氏提出的“自上而下”(top-down)法，即纳米结构是通过粉碎大块的材料而成的；也有Drexler介绍的另一种“自下而上”(bottom-up)的方法，即纳米结构是由单个原子或分子构建起来的，包括分子操作和分子工程，都是以原子级的精度建造分子机器和分子装置的。显然，后者虽更接近于纳米技术之内在本义，但难度很大，实现它尚需创造更多的技术条件。同时这两种方法的应用，也需要有逐步积累经验的过程。 因此在发展的初期，应主要表现为是纳米技术在生物医学中的应用，而远远不是纳米医学本身。下面将举些示例，以说明目前初期的一些研究特点和现状。 美国密执根大学生物纳米技术中心的James Baker教授，利用高分子化学家Donald Tomalia20年前研发的一种叫做dendrimer的树状合成高分子聚合物。将其制成纳米化材料，用于基因疗法。众所周知，采用病毒将新的基因以特洛伊木马式的方法“偷偷”送入机体细胞，曾激起患者免疫系统的强烈反应，而导致治疗的失败。Baker等想用非生物的纳米高分子聚合物材料，来解决这一难题。在合成过程中，许多步骤都要求其达到纳米的精确尺度。如DNA。研究人员将dendrimer— DNA束注射到组织内，激发起细胞的内吞作用，令细胞变形，从而使 dendrimer—DNA进入到细胞内，释放出DNA使之移向细胞核，成为细胞基因组的一部分。 此外，人们也在研制载药纳米微粒。包括纳米粒子和纳米胶囊，以大大提高药物控释和缓释的治疗效果。 另据报道，日本文部科学省决定2003年开始实施“人体建筑计划”。用纳米技术制造人体组织。这一计划主要制作超微细装置，研制出精确到分子水平的人造组织。重点开发只对特定味道产生反应的传感器、可以检查出气体成分的半导体和具有存储影像功能的装置等。把这些装置制成薄膜或纤维植入人体并通过神经和大脑相连后，人就可以处理大量信息，灵敏度也会大幅度提高。再将这些高灵敏度装置用于人工器官，如可开发调节胰岛素分泌的装置以治疗糖尿病，制作 人工胰脏和心脏，制造更接近人骨组织的结构细密的骨头等。 在中国也有些研究实例。众所周知，原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，一旦发现均已属中晚期，治愈的可能性微乎其微。湖南湘雅医学院肝胆肠中心以张阳德教授为首的课题组，从1995年开展了“高性能磁性纳米粒DNA阿霉素治疗肝癌”的课题研究，将肝肿瘤移植到小鼠身上，并将载带抗肿瘤物药阿霉素的纳米微囊注射到小鼠体内，结果发现，磁性阿霉素白蛋白纳米微粒聚集在小鼠癌变部位。7天后，大部分癌细胞被抑制，外观上肿块消失。 据张阳德教授介绍说，此实验证明，纳米微囊对癌细胞具有高度的靶向性，选择性杀死癌细胞，且不损伤正常细胞，对移植性肿瘤疗效好，在人体上应能达到相应的效果。 武汉理工大学李世普教授的研究发现，某些纳米材料可杀死癌细胞，有效抑制肿瘤生长，而对正常细胞组织丝毫无损。他所研制成功的是羟基磷灰石复合陶瓷。羟基磷灰石是骨骼中的一种成分，与人体有良好的相容性。试验表明，羟基磷灰石纳米材料中的纳米粒子可以杀灭人的鼻咽癌、肺癌、肝癌、食道癌等的各种瘤细胞。 1998～2000年，李教授又进行了相关机理研究。研究表明，类似粒子可穿透癌细胞，抑制特定癌基因的表达，抑制癌细胞的生长；纳米材料要具备杀死癌细胞、不伤正常细胞的奇特功效，必须具有2个条件：一是纳米粒子具备一定的超微尺度，在20纳米到100纳米之间；二是纳米材料具备分散性，也就是纳米粒子要呈“均匀”分布，才具“药效”。 以上实例只是说明，目前的研究工作还只是在走向纳米医学的万里长征中，迈出的第一步。其实这对两者而言，是相辅相成的。一方面，纳米技术也只有在包括生物医学在内的各个领域的广泛应用，才能得以迅速的发展；另一方面，在生物医学领域引用纳米技术，将会有助于增进对人体在分子水平上的认识和了解。 结语 要使纳米技术走向成熟，还需阐明很多基础性问题；而要实现纳米医学。则尚需大力加强分子生物医学的基础研究。因此，距离纳米技术的产业化乃至纳米医学的形成，都还有相当长的路要走。在此过程中，任何不科学的炒作行为，都将给纳米技术的健康发展带来不利的影响。纳米技术有其相应的优势和特点，也有其不足和局限性。况且，分子纳米技术的一个令人不容忽视的应用前提是。其技术产品最终不仅要能用得上、用得好，而且更重要的是还要能用得起。 当今，科学技术的发展呈现出“科学技术化，技术科学化”的趋势。新兴的纳米技术和未来的纳米医学，即是这一趋势的具体表征。医学在经历更多地被认为是“艺术”的、“描述性”学科的漫长岁月之后。于20世纪转入了“科学性”的医学。如今，在进入21世纪时，医学又将开始向着“技术性”医学迈进。无疑，在此过程中纳米技术的应用，将使生物医学在新的世纪发生重大的历史性变革，我们两岸四地的科学家们应携起手来，抓紧机遇，努力开拓，争取医学新时代的早一日到来! 摘自《首都医药》 文/杨国忠

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