中药分子药性学的进展

一、中药分子药性学命题 中医学、中药学发展到当今，“中药分子药性学”命题，已被学者们从不同的角度提出、表述、概括和综述。如刘德麟等著《中药分子药理学》，金香兰、杨成、周坤稿、徐力等论“中药分子药理理论”。李石生等人提出“中药理论体系一分子药性学假说”。王米渠的论著《中医遗传学·中药遗传学思想》(实质为中药的基因研究，广义为中药分子药性学)。黄璐琦主编《分子生药学》。雷燕的综述“中药作用分子机理”，胡之壁“生物技术在传统中药中的 应用”，颜学桔的“中药对基因表达干预作用的研究进展”，李胜等人“药物基因组学”(间接含中药)。宋为民等提倡“基因组学与中药开发”，王明艳、王刚等人综述“分子生物学在中医药的应用”。 上述内容中，有较为直接、明白提出“中药分子药性学”的则有“中药分子生物学” (谈及较宽、较泛)，“冲药分子药理学”，“中药分子生药学”， “中药分子遗传学”(谈及较窄、较专)等。其它一些是描述性的称谓，陈述分子生物学在中药中的应用，离“中药分子药性学”这一理论概括尚有距离。随着当今分子生物学及中医药科技的发展，有必要前瞻“中药分子药性学的发展。 刘德群等从揭示中药的整体效应(即中药功效在人整体上所表现出来的效应)的分子基础人手，即从中药分子活性成分对机体生物分子(递质、受体、酶等)的作用人手，理解中药整体效应发生的机制，从而提出了“中药分子药理学”这一理论，并形成专著。书中从中药的疗效、药用部位、用量、炮制和制剂、服法、中药的副作用，禁忌症、毒性反应、中药效应的多样性、中药作用的综合性、中药的合用，中药的适应病种、判断中药的歧义、发明中药的新用途、古典中药药理学的发展以及现代中药药理学的方向等16个方面进行了较系统深入的阐释，也为“中药分子药性学”的研究提供了一个新视野。 二、中药分子药性学是中药 药理学的深化 现代中药药理研究从上世纪20年代由麻黄中提取麻黄素进行动物实验开始，数十年来，用这种方法研究中药及有效成分的药理作用，研制出许多新药。中药急毒、长毒试验、致畸、致癌试验、重金属检查等早已在中药研究中开展。中医“证”的动物模型和中药药理作用研究，自从上世纪60年代用皮质激素造成”阳虚”动物模型开始，已越来越被人们重视。中医药基本理论和中药药理作用研究，开始用现代科学方法研究中医药基本理论和中药药理作用，中药药性理论包括四气、五昧(性味)、归经、升降浮沉、用药禁忌(十八反，十九畏)、配伍、炮制以及中药体内过程，已进行大量实验研究，在学术论文成果基础上，出版了一大批中药药理著作。同时人们强调中药药理研究应以中医药基本理论为指导，研究中药的药性、配伍、功效，阐明中医基本理论，以沟通了中西医之间的学术思想。中药药理研究与临床相结合，用以研究中药药效，并开发新中成药，加速中药产业的研究发展。目前主张整体与离体实验相结合的方法，以整体为主，配合高体实验，互相补充。要整体与局部、分析与综合相结合，是中药药理研究的重要趋势，因为中药药理研究的对象是化学成分复杂的中药及中药方剂。中药药理研究方法比西药药理研究难度更大，方法有所不同，才能建立“证”的动物模型以研究中药药理作用。 中药药理学的发展已达一定水平，其研究知识积累已到一定程度时必定向深层次，在当今必须要用分子生物学的技术和方法来研究中药，实际上分子生物学手段已进入中药药理学领域。如在细胞因子、神经递质等生物活性物质测定，基因表达与调控，受体功能分析，差异杂交方法筛选中药药效的表达基因，尝试基因芯片方法探寻寒热药的基因表达谱。 要进一步通过中药分子药性的研究，深入于道地药材的指纹图谱，揭示中药药效的分子机理，寒热等药性的基因表达谱。如将分子的多态性与中药药性多样性结合研究，以利于指导临床辨证；如利用人类基因组学的成果，广谱地分析中药药性的复杂关系；如通过对多种分子群的一定性味进行对比、表征，然后得出特定药物中一定分子群的性味功能规律，以深化中医药科学研究水平。今后在中西药结会及单方、复方的研究方面会有分子生物学方面的新思路、新理论，系统运用分子生物技术研究中药药性，将一定性味的分子、分子群，或基因、基因谱进行合理的组合，有望揭示中药的分子机理和提高药物的治疗效果。 三、中药分子药性学思考的角度 中药分子药性学假说提出有5个方面的考虑。 1、中药药性一定有分子生物学基础 这就是说中药疗效基础在于一些、一类、一群基因功能的作用结果，李石生称为基本母核(分子骨架)一致的同类化合物，或者是基本基因一致的同类化合物，与中药的性味与其化学成分密切相关，且呈现一定规律性。特定骨架的分子具有一定的生理活性，可能特定骨架的分子或分子群应具有一定的性味和归经。 2、中药分子药性学的概括如下几个方面 关于中药生药的分子生物学研究(分子生药学)，在基因水平研究中药药理机制(中药分子药理学)，研究中药药理中的遗传学问题(中药分子遗传学)等。 3、中药的分子生物学基础，在特定中药类别中所含的有效成分往往是指一定骨架的同类化合物群体，或不同类型成分组成的分子群，有时可以是中药的主要成分，甚至单一成分，它可以对具有相似的药性规律提供新的依据 中药化学成分具有分子多样性和特定骨架分子个数的多样性。大多数中药为植物药，就植物次生代谢产物而言，其分子多样性从根本上讲，是基因多样性和物种多样性的体现。当然，生态系统多样性也在一定程度上影响着其分子的多样性。 4、中药的药性多样性及其多靶点作用机制 中药化学成分的分子多样性决定了中药药性本质上的多样性。现有理论认为一味中药可以是一性多味、多归经。我们推论，一味中药的性味、归经均具有多样性，主要取决于起作用的化学成分的性味。由于组成中药的分子多样性及其药性的多样性，决定了中药对机体的作用往往是多靶点机制。如大黄素是著名苦寒类中药的主要有效成分之一。 5、中药分子药效中遗传药理的个体差异 一是药材物种自身的遗传多样，二是作用于人体对药物适应有遗传倾向性的个体遗传性基因的特点，这是因人制宜的药效学基础。 四、中药分子药性学研究内容及复杂性 中药分子药性学研究已开始起步，颜学桔归纳有几个方面研究进展： 1、从已知疗效推测其分子机制，以发病的分子机制为理论基础，设立模型组，研究相关基因表达异常增加或减少，中药干预后其异常表达被拮抗或翻转，从而推测疗效的产生与中医药对相关基因表达的调控有关 例如固真方补肾作用，对甲亢可下调促甲状腺素受体(TSHR)基因表达，更年健治疗更年期综合征可上调老年雌性大鼠雌激素Mrna表达。 2、从基本水平阐明某些药物的危害性 如中药通痹灵能显著抑制佐剂性关节炎大鼠TNF-αmRNA表达，甲氨喋吟对其也有一定下调作用，消炎痛却能上调该基因表达，提示非甾体类抗炎药不宜长期使用。 3、揭示同一药理作用的不同机制 川芎嗪、764-3在整体动物实验中均有明显抗纤维化作用，并能减少低氧性肺动脉高压发展过程中肺动脉胶原含量的增加。严仪昭的实验中，川芎嗪对成纤维细胞I、血型前胶原mRNA表达均明显抑制，而764-3对Ⅲ型无明显作用，对I型反而明显促进，提示二药抑制胶原堆积存在不同机制。 4、从基因水平为新的治疗法则寻求支持 中医治疗癫痫多侧重于熄风定痛等，较少重视脾胃的作用。有人从调理脾胃人手，运用草果知母汤治疗癫痫等神志疾患获效。该方能有效对抗听源性发作，PTZ(戊四唑)阈值大发作以及和极量电休克惊厥发作。钱会南等研究调理脾胃复方对PTZ点燃大鼠海马内神经肽前体PENKmRNA、 PCCKmRNA表达的影响，模型组前者异常增加，后者异常减少，中药组和西药抗癌灵组对两基因表达均显拮抗作用。提示抗痫作用与药物对癫痫相关基因表达的调控有关。 当然，中医分子生物学研究内容远远不只上述四个方面，由于中药成分复杂，治疗疾病时往往通过不同环节发挥作用，同时一些疾病亦是多因素致病。如肝纤维化即可包括以下几个方面：胶原(I、皿型)合成的增加；胶原分解的减慢；合成胶原的贮脂细胞表型转换成为成纤维细胞；炎症使淋巴细胞和巨噬细胞释放 TNF-α、TGF-α等，亦促使肝纤维化。甘草酸则从抑制I、Ⅲ型前胶原mRNA表达和减轻炎症反应途径对胶原合成起抑制作用，又因其糖皮质激素样作用使脯氨酸羟化酶活性降低，促进了胶原分解。可见，中药疗效的分子原理，并非单一途径，有广泛的交互性。这一点在心血管疾病研究领域得到了验证。仅动脉粥样硬化就涉及PDGF-A、PDGF-B、c— myc、C--SiS、ETmRNA等多个基因指标。且不同疾病可能与同一基因相关，如肝纤维化、肺纤维化、骨折、冠脉成形术后再狭窄等均与成纤维细胞I型和／或Ⅲ型前胶原mRNA表达相关，表明其发生存在共性。在某种意义上，中医异病同治也就不足为奇了。川芎嗪抗缺氧时对ETαA-RMma，抗冠脉成形术后再狭窄和肺纤维化时对α1，(I)、α1(Ⅲ)前胶原基因转录，以及抗心肌缺血和慢性缺氧性肺动脉高压时对NOSmRNA等，均有明显拮抗其异常表达的作用。不仅体现了异病同方，而且体现了中药对基因的多靶向性。 中药分子药理学研究内容甚广，目前，生物技术在传统药材中的应用还局限，除了在细胞工程和发酵工程方面有一定进展以外，基因工程刚刚起步，而酶工程和蛋白质工程尚待涉及。与传统生产方式相比较。它可极大地提高生产率，严格控制药材质量，增加所需物质的产量。因此，加强生物技术在传统药材基础和应用中的研究显得十分必要。如对一些珍稀濒危的中草药，乃至创造出新一代转基因药材。应用生物技术工厂化地生产一些紧缺中草药或其活性成分的工作将有更快的发展。在这方面，我国相继有冬虫夏草菌和天麻蜜环菌发酵培养生产，以及人参和紫草的组织培养生产有用的次生代谢产物方面的成功经验。但是，生物基因工程对中草药有用基因的重组也会产生重大影响，第一步可考虑先用于培育抗病、抗不良环境因素的优良品种方面。由于中药密切与中医的临床治疗相联系，因此牵涉到药理作用的基因重组必须持慎重态度，否则将会给临床使用带来不少的麻烦。总之，由于中药成分本身的复杂性，基因的多态性及基因表达谱的纷繁性，中药临床治疗的针对个体差异(包括遗传倾向性)，使中药分子药性研究背景极其复杂性，需要数代人的努力。摘自《中药现代化》杂志 王米渠 许锦文

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