纳米技术和纳米中药的研究进展

目前，美、德、日、英、法和我国均已将纳米技术研究列入国家重点发展的领域。纳米技术指的是在小于100纳米的量度范围内操纵原子和分子，对物质或结构进行制造的技术…。纳米粒径的物质具有许多新的功能和特点。正是这些功能和特点使纳米技术和纳米材料在许多领域开拓了诱人的前景。 一、纳米技术在生物医学工程中的应用 纳米技术的迅猛发展使它不断的渗透到其他学科和领域中。纵观近几年来国际和国内纳米技术在生物医学工程领域的研究进展，纳米技术在药物不同方面的应用可能涉及到以下几点： 1．提高药物的吸收利用度 药物的吸收利用度常常受到吸收部位药物溶出速度的支配；纳米粒径的药物由于大的比表面积，增加了其暴露于介质中的表面积，促进了药物的溶解，因而可以提高药物的吸收度；纳米粒径的药物更容易穿透组织间隙，分布极广，也可以大大提高其生物利用度。例如运用纳米级粒径超微化通用装置可合成乳酸钙，用这种乳酸钙制成的钙剂经口服可有98％的有效成分被人体吸收利用；而现有的普通钙剂只有30％被人体吸收。 2．纳米给药系统 在生物医学领域，纳米高分子材料的应用已经涉及到免疫分析，药物控制释放载体及介入性诊疗等许多方面。目前，在药物学中，纳米技术和纳米材料的研究主要集中在纳米给药系统方面。纳米给药系统包括纳米粒子(Nanoparticles)和纳米胶囊(Nanocapsules)，它们是粒径在10～500纳米之间的固态胶体粒子；活性成分(药物或生物活性物质)通过溶解，包裹而位于粒子的内部，或通过吸附或附着而位于粒子的外部。纳米给药系统可以实现药物缓释，提高药物作用的靶向性，建立新的给药途径。 (1)控制释放载体 张氏等制备了硬脂酸纳米球(SA-NP)，用它包裹环孢素A(CYA)制备成环孢素A硬脂酸纳米球(CYA-SA-NP)，以一般CYA微乳型口服液作为对照，测得口服CYA-SA-NP在大鼠体内的相对生物利用度接近80％，且达峰时间较晚，具有明显的缓释效果。 (2)提高药物作用的靶向性 药物靶向性是指药物能高选择的分布于作用对象；药物作用靶向性可以通过纳米载体完成。以纳米粒子作为载体，与药物形成复合物后，根据不同的治疗目的，选用不同的方式进入体内的目标部位，达到治疗的目的。以肝脏为例，纳米粒子一药物复合物可以通过被动和主动两种方式达到靶向作用。被动方式为该复合物被肝脏的Kupffer细胞捕捉和吞噬，使药物在肝脏中聚集；主动方式为当纳米粒子的尺寸足够小，且覆以特殊的包被，该复合物便可以逃过Kupffer细胞的吞噬，靠载体表面的单克隆抗体等等物质定位于肝实质细胞，从而实现靶向性治疗。无论哪种方式，粒子的尺寸和形态是实现靶向性治疗的关键。宋氏等的研究表明包裹有细胞松弛素B的聚乳酸乙醇酸(PLGA)纳米微球可以穿透结缔组织，并被靶部位的血管壁吸收，证明了载药纳米微球血管内靶向治疗的可行性。张氏等的研究也表明注射万乃洛韦一聚氰基丙烯酸正丁脂毫微粒(VACA-PBCA-NP)冻干粉和普通万乃洛韦于小鼠体内时前者在肝脏中的分布比后者提高了2．99倍，而肾脏分布量降低了5．46倍。 在药物作用的靶向性方面，目前对磁性载药纳米粒的研究也较多。制备含磁性物质的载药纳米粒后，在外加磁场的作用下，进行磁体导航，使其移向病变部位，也可以达到靶向治疗的目的。有学者制备出阿霉素免疫磁性纳米粒(AIMN)并进行了体内磁靶向定位实验。结果表明，AIMN具有超顺磁性特性，在给药部位近端和远端磁区均能产生放射性富集，富集强度为给药量的60％。65％，同时在其他脏器的分布显著减少，从而证实了AIMN具有较强的磁靶向定位功能。 (3)建立新的给药途径 多肽类药物在临床上显示了良好的治疗效果；但是多肽类药物口服易被蛋白水解酶降解，半衰期短而需要重复注射等等。因此它们在临床上的应用受到了限制。纳米技术的到来给解决这些问题带来了希望。段氏等的研究发现以氰基丙烯酸异丁脂为载体包裹胰岛素的复合体对蛋白酶的降解有一定的抵抗作用。国外Damge等的研究也表明：含胰岛素的纳米胶囊能够明显降低血糖水平，而且作用可以持续20天。而同样条件下，口服游离胰岛素并不具有降低血糖作用。其他关于以纳米粒子作为口服蛋白，多肽，基因等药物载体的研究也有文献报道。可见，运用纳米技术后多肽类药物将有光明的前景。 纳米给药系统在透皮给药方面也显示了优势。 Maia等用脂质纳米粒作载体，用于泼尼松龙酯的局部给药，发现药物的穿透力比喷雾剂提高了30％；化妆品工业采用纳米技术，可提高营养成分(如维生素A、E等)的吸收，同时也提高了产品的稳定性。 (4)促进药物通过生物屏障 纳米给药系统通过适当的修饰后，还可以通过血脑屏障。例如给小鼠静脉注射亮啡肽类药物 Dalargin或不载有Dalargin的聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒均不易通过血脑屏障，不产生镇痛作用；而载有 Dalargin的纳米粒子表面用吐温80(Polysotbate80)修饰，静脉注射后即能产生镇痛作用，说明此种形式的纳米粒子能够通过血脑屏障。 3．纳米技术在药物学中的其他应用 纳米技术在药物学领域还有其他的应用，包括获取病原微生物的结构信息，从而有目的的设计药物；利用纳米反应器控制药物的反应取向和速 度等等。 二、纳米中药 纳米技术在生物医学领域的研究进展为我们对中药的研究和开发带来了新的希望。目前纳米中药已引起了学者们的注意。杨氏等最早提出了“纳米中药”的概念；认为纳米中药是指运用纳米技术制造的，粒径小于100纳米的中药有效成分、有效部位、原药及其复方制剂。由于运用了纳米技术，同传统中药相比，纳米中药可能有许多新的特点： 1．纳米中药的生物利用度将提高 如前所述，纳米中药由于大的比表面积，增大了其暴露于介质中的表面积，促进了药物的溶解；由于粒径的减小，增大了药物在体内的分布，因而大大提高了药物的生物利用度。并且一般中药的细胞壁是完整的，其有效成分只有很小的一部分穿透细胞壁被人体吸收利用。采用纳米技术加工中药将有可能使细胞破壁，使更多的中药有效成分被释放出来而被人体吸收，从而提高了中药的生物利用度。 2．增强靶向性 纳米中药由于其粒径和形态的特点，容易被肝脏的Kupffer细胞捕捉和吞噬，使药物在肝脏中聚集，然后逐步降解释放到血液循环。我们也可以对载药纳米粒进行适当的修饰，使药物一载体复合物靠其上面连接的单克隆抗体实现靶向性；或者也可以利用磁性纳米载体负载药物，然后进行体外磁体导航，使药物在目标部位聚集，实现药物的靶向作用。 3．缓释功能 将纳米中药和纳米载体通过各种方法制成缓释剂；药物．载体复合物通过某种方式进入体内。药物通过囊壁沥滤，渗透和扩散而从纳米囊中释放出来，或者纳米粒基质本身的溶蚀使其中的药物被缓慢释放出来，可以避免“暴释效应”；另外，纳米载体可以对抗药物降解酶对药物的降解，对药物起着保护作用，增加了药物的半衰期，延长了药物的作用时间。 4．增强原有功效，增加新的功效 改变药物的物理状态，如改变药物的单元尺寸，有可能对药物的功效产生影响。徐氏等研究了不同粒径的雄黄对人脐静脉内皮细胞系ECV-304细胞存活率，凋亡率的影响。结果表明，对应粒径100-500纳米的雄黄凋亡率分别为68．15％，49．62％，7．51％，5．21％，显示了明显的尺寸效应；同时他们对中药石决明的研究也得出了类似的结果。另外将中药加工至纳米尺寸之后，其细胞内原有不能被释放出来的某些活性成分由于破壁而被释放出来，有可能使纳米中药具有新的功能。 5．提升传统给药途径 药物敷贴疗法是中医外治法之一种；与现代的透皮给药相似。药物敷贴疗法的难点之一是如何使更多的药物透过皮肤，进入血液循环，从而提高药物的功效。纳米技术有可能在促进药物透过皮肤屏障方面起到作用。纳米中药由于小的粒径和大的选择吸附能力，可能有更强的穿透能力，使更多的纳米中药可以穿透皮肤屏障，进入血液循环。 总之，运用纳米技术制造的纳米中药与传统中药相比将可能有许多新的功能和特点；也正是由于这些新的特点和功能，纳米中药不同于简单的微细化的中药。 三、体会和展望 纳米技术的飞速发展将有可能使中药的现代化迈上一个台阶。但是目前关于纳米中药的新特点和新功能尚处于概念当中，要创制出真正意义上的纳米中药尚有许多亟待解决的问题： 1．中药基础问题的研究 有效成分的分离提纯，药效学，药理学，毒理学，质量标准，适应症等等方面的问题是中药研究和开发的关键问题。这些问题并没有随着纳米技术的到来而自然解决，不管中药的现代化最终走向何方，解决这些基础问题应该是第一步。 2．纳米中药的制备问题 目前纳米中药的制备也是纳米中药研制中的一个重点。虽然如化学合成法和球磨法等纳米材料的制备方法为我们制备纳米中药提供了基础，但是这些纳米材料的制备方法距真正的纳米中药制备技术和方法之间还有一定的距离；而且中药种类繁多，不同种类的中药要求有不同的加工方法。因此纳米中药的制备是一个很重要的问题。 3．纳米中药稳定性问题 传统中药制成纳米中药之后，有可能增强原有功效，也有可能使原有功效减小或消失，甚至出现新的毒副作用。因此在纳米中药的研制过程中，保持或增强原有功效，减小消除毒副作用将也是需要我们解决的一大难题。 总的来说，目前纳米中药尚处于起步阶段，进行商品化的纳米中药生产为时尚早；而目前有些商业媒体的宣传对纳米科技有一定的炒作嫌疑。我们科技工作者对此应该保持严谨求实的态度，踏踏实实地做好基础工作。 尽管纳米中药的研制中存在着上述的许多问题，但是我们应当相信，随着纳米技术和中药研究的深入，我们最终是会克服这些困难的，纳米中药的前景是光明而辉煌的。 《上海中医药杂志》讯文/李战

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