中药新药研发的核心问题是临床实际疗效

据《中国药学年鉴》及《中国新药杂志》记载，每年约有100多种中药新药获得批准文号，成为正规合法的新药投放市场，这些药物剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂和注射液等等，这些药物的问世，极大地丰富了治疗疾病的方法和手段。但是也应该看到，这些药物自身存在一些问题，疗效尚不能令人满意，能够获得国内外一致认可的药物寥寥无几，一些新药问世后靠广告热销一阵，之后逐渐销声匿迹。主要原因是在整个新药研发过程中，未能严把疗效关，以下就这一问题展开讨论。 1 每年都有上百种中药新药投放市场。新药治疗病种无所不及，疗效到底如何?值得反思。 1999年国家药监局批准进行临床研究的二类至五类中药新药达到600余种，批准生产的新药(国药准字)达到121种，每一年问世的新药很多。一个西药新药研发周期长达10年左右，耗资2．5—3亿美元，上临床前的淘汰率高达95％，上临床后获得生产批准文号的晶种约为开发总数的l％。相比之下，我国中药新药的研发相对容易，中药新药一旦上了临床，至少10％一20％的药物可以获得新药证书，那么获得批准文号的中药新药的实际临床效果到底怎样呢?中药新药有相当一部分是针对症状(如颈痛颗粒、清热止咳糖浆等)，还有一部分是保健性质的(如当归补血胶囊等)，还有的功能定位抽象模糊(抗病毒片，没有说明是抗什么病毒的)，还有不少是明确注明治疗何种疾病的，如金芪降糖颗粒、消渴安胶囊、前列桂黄片、熊胆乙肝胶囊等等。其中保健性质的或定位不准的药物，疗效难以确立，暂不讨论。即使那些专门用于治疗糖尿病、乙型肝炎、肾炎等疾病的药物，疗效到底怎样?中药新药银杏颗粒和丹参滴丸适应症为“预防和治疗心绞痛”，这两个药在进入国际市场，经受真正的严格考验时，遇到了问题。两药在美国进人Ⅱ期临床时，按照有关程序，需做破坏性试验，即对心绞痛、心律失常的患者停用其他药物，服用这两种中药，以观察实际疗效。药品送检方必须与保险公司、患者签定协议，一旦发生不测，患者将获巨额赔款，这样一来，企业不敢冒几千万美元的风险。迄今为止，中药尚无在美国进行1例临床试验。在国内，这些中药新药也广泛使用，但是往往都是辅助西药使用，临床医生非常清楚什么药物是主药，什么样的药物作为辅助治疗。现在各医院使用的中药新药品种较多，用量也不少，但是几乎都难以承担一线主打药物，病情平稳或是慢性病的辅助治疗时，配合一些中药，安全稳妥。中药新药目前在市场占有相当份额的另一个原因是：新药一旦获得批号，厂家和医药公司会做广告，扩大药物知名度，但是难以持久，因此新药经常变换。例如心血管用药，就是丹参、川芎、降香等几味药加减组合；治疗肝炎的也往往是五味子、茵陈蒿、白芍、田基黄等等加减，各种新药主要成分重复率极高。中药新药研发还有一个现象：即新药研究多选自于早在临床使用过的行之有效的丸、散、膏、丹以及汤剂，疗效优异才能够脱颖而出，挤入新药候选行列。既然临床已经反复使用，疗效显著，安全可靠，为什么还要更换剂型和包装?参阅1998年以来国家级中医药期刊中有关中医药治疗慢性乙肝的论文，中药××汤组成各种各样，治疗乙肝理法方药俱佳，其中乙肝病毒e抗原和乙肝病毒DNA转阴率高达50％～70％，有的表面抗原阴转率都达到50％以上。中药新药疗效到底如何?为什么很难得到国际公认?为什么相当一部分靠广告生存?为什么一些中药新药走个过程就销声匿迹了?中药新药欠缺的依然是实实在在的临床疗效。 2 中药新药研发的形式可以考虑到中药特点。但是判定疗效必须严格按照国际标准。 说到临床疗效，必须明确一个概念，疗效的判定标准，必须是国际认可的，中药、西药都要遵循的。现如今中医临床医学要求疾病诊治要走向规范化、国际化，中药也要现代化、国际化，总是沿用自己的诊疗标准显然不行。例如中医自己有独特的理论、独特的五脏六腑、独特的病证，中药新药主治的往往是气血亏乏、阴阳失调、寒热温凉逆乱；治则是健脾、舒肝、理肺、滋肾、养心等等，这些内容国内争论不休，讨论多年，尚无统一标准，国际上恐怕更难理解。如果我们的新药一味强调治好了多少脾虚证、肾虚证，治好了多少胁痛、泄泻、水肿等等，这些难以说明治疗疾病的疗效。无论是中医，还是西药，治疗的疾病是国际疾病分类编号统一的，疗效标准也是中西医一致认同的，例如治疗的疾病就是系统性红斑狼疮，诊断标准是1982年美国风湿病学会修订的标准，治愈标准包括：肾功能恢复正常；尿蛋白、管型阴性；狼疮细胞阴性；ANA和ds-DNA阴性或效价明显降低；浆膜炎消失；皮损消失，局部皮损病理检查真皮炎症消失等。一般来说，西药新药主要用途比较明确，如抗HIV的Ziagen，抗疟疾的Riamet，治疗肠癌的Cdebrex，治疗高胆固醇症的Cholebine，治疗Ⅱ型糖尿病的Actos等等。但是中药新药用途和作用则非常广泛，如益气养阴，顺气宽中，解毒通里，健脾固肾，凉血养血等等。可见西药主要针对具体疾病，中药针对中医证型；西药锁定目标为全球公认的疾病，中药锁定的目标为中医自己认可的症状或证候群；疾病有明确的诊断和治愈标准，证候并无公认规范的诊治标准。作为一种新药，不单单是给中国人用的，如果治疗的对象和目标都难以确认和沟通，中药如何能够走向世界。目前的一些新药采取了病证结合的模式，即首先确定中医证候，再沿用至具体西医疾病之上，也就是说西医定病名，再看是否具备中医的辨证分型，两者吻合后即为适应症。如乙肝清热解毒胶囊，适用于肝胆湿热型乙肝患者，这样既顾及到中医的辨证，也顾及到西医的具体疾病，看似周全，实际不太现实。如果使用中药新药给患者治病，需要先找有经验的中医师给其四诊合参，正确得出中医属于何种证型，如果证型不符，不能用药。其实，在现今临床上很难这样做，中药治疗乙肝的制剂很多，少有人先辨证后用药。如果不按辨证，只按具体疾病名称给药，如乙肝××颗粒、肾炎××胶囊、冠心××丸、××消渴片，治疗乙肝、肾炎、冠心病、糖尿病，效果到底如何?查遍目前所有治疗乙肝的中药新药药品使用说明，均称降酶降黄作用明显，对于乙肝病毒复制指标的阴转率都在40％以上，也就是不亚于西药干扰素和拉米呋啶。但是临床实际情况不是这样，相当一部分新药实际只起着类似安慰剂性质的作用。约有4000多种中药制剂的我国，在国际市场上的覆盖率仅为3％，尚无一种中药新药进入国际医药手册，我们的中药制剂能否作为真正的新药存在，治愈几种实在的疾病，才是未来努力的方向。 3 中药新药研发的出发点和重点都要立足于提高临床实际疗效。 中药新药有没有生命力，是否能够得到全世界的认可，最重要的是临床实际疗效。中药有自身的特点，丸散膏丹也好、汤剂也好，还是现代改进的颗粒剂、注射液，本身只是形式，汤剂虽然原始，但疗效好，几千年以来，汤剂在中医史中所占的地位举足轻重。例如中药经典处方安宫牛黄丸，茵陈蒿汤现依然活跃在临床一线，根据他们的主要成分改进的清开灵注射液和茵栀黄注射液，为扩展经典中药处方在现代疾病治疗的范围提供了新的尝试。但是不能有了注射液，就舍弃丸药和汤剂，他们各有优势。新药研发需要看中市场，也需要注重效益，它需要在解决困扰人类健康的疑难疾病时脱颖而出，独当一面，这方面最为成功的、最具有代表性的当属青蒿素。青蒿素是从中药菊科植物黄花蒿中分离出的一种具有过氧基因的新型信半萜内酯，是与已知抗疟药完全不同的化合物，大量药理和临床试验证明，青蒿素是优于氯喹的抗疟新药，它具有高效、速效、低毒等特点。之后我国深化青蒿素的研究，又研制出双氢青蒿素、蒿甲醚等系列抗疟新药。青蒿素等治疗疟疾完全可以替代氯喹等西药。2000年，蒿甲醚被世界卫生组织正式列入国际药典和国际基本药物目录。但是这样的新药实在是太少了，青蒿素也是迄今为止国际社会承认的我国唯一的创新药物。是否作为新药研发的对象，首先要严格把好新药前期临床疗效这一关：①目前循证医学的介入，为把好挑选候选新药这一关带来了希望。Meta分析可以将新药中的成分及其研究对象和既往实际疗效作统计学分析，这样可以增强统计功效，增强疗效的可靠性和客观性。②入选临床前，需要对于前期临床报告的真实性进行验证，可以委托第3家(需要由药监局盲法抽走)医院进行重复试验，进行验证，这样可以为中药新药“严进严出”打好基础。③现在不少新药进入临床之前并未接受真正的考核和验证，进入临床后按照新药报批程序要求的内容一步步完成，投入越来越大，不希望被否定，即便是疗效一般，也要坚持。所以真实性的问题就是一个中心问题，一定要拿出十足的证据证实其确有疗效，只有这样才能确保中药“严进严出”的审批办法。中药新药一旦进入临床，下面的每一个步骤和环节都要严格按照新药审批程序认真实施。最后一步，也是最重要的一步，就是实事求是地、科学地去统计和审核新药的临床疗效到底怎样。 4 中药新药研发的各种技术环节都是为临床疗效服务的，不要忽视实质。 中药新药的问世，要经过I～Ⅲ期的临床试验，实验室研究要求符合GLP程序，临床研究要符合GCP程序，生产要符合GMP程序。新药要提供完整的综述资料、药学资料、药理资料、临床资料，尤其是申报新药临床试验前，一次性完成新药各项基础工作，如制备工艺、理化性质、质量标准、药理毒理等。目前上述工作实际已成为新药中报的主体和实质性工作，为此而花费的人力物力超过了临床试验。本应是新药研发核心问题的临床试验研究却变得留于形式。影响中药新药疗效的因素很多，如中药的生产工艺、药剂的浸出和纯化工艺；中药原料的质量控制，中药优良品种的产业化，药剂学水平的改进等等，这些都是应该引起重视的问题。但是如果药物本身有缺陷，不具备新药开发的基础，用它不可能治好疾病，这种情况下，再谈什么新工艺、新技术，那就无意义。例如一种标示和确定作为治疗乙肝的新药，检查其所有成分，无外乎又是黄芪、五味子、虎杖等等，常见保肝药物，可以认定不会有太大创新和可喜的临床疗效，再搞下去，不过是低水平重复而已。如果还是以这些药物为基础组方，即使是使用最纯正的地道药材、最先进的中草药分离技术、最新的药剂工艺、最严谨的试验设计，依然不可能孕育出真正的临床疗效好的新药。 5 遵循循证医学的原则是中药新药研发的先决条件，实事求是的科学精神是新药研发的基本要求。 循证医学作为一种科学的医学科研方法，在新药研发过程中的作用非常重要，尤其对于中医药这种经验医学的典型代表，任何临床研究都必须有科学依据，即用大量设计正确、方法严谨的大样本或多中心临床试验的结果来指导医生的医疗实践。观察新药是否有效，能否去伪存真，从千变万化的临床现象中总结出科学的结论，在很大程度上取决于研究设计的严谨性和科学性。在临床疗效研究中，应严格贯彻随机(严格的随机化分组以确保治疗组和对照组基线特征一致，有可比性)、对照、盲法、均衡(除干预措施外，治疗组和对照组治疗要保持一致性，防止干扰和沾染发生)、可重复性的原则。在中药新药的临床研究中执行盲法的随机对照得出的结论最为可靠，在设计方案中，一些技术环节一定要掌握好。(1)正确估算出样本量，样本数量 取决于中药新药所预期达到的精确度、敏感度和Ⅱ类统计错误(β)的概率。新药预期的结果总要强于对照药物，样本量的计算必须按照Kastenbaum或Cochran公式计算。(2)疗效考核指标要标准。疗效考核指标一般分为计数指标和计量指标。计量指标一定要具有较好的特异性，不要求高深和新颖，要求具有代表性。(3)中药新药临床研究过程中需要排外许多干扰因素。诸如疾病的自行缓解现象；新药产生的霍桑效应(患者对于某个医院、医生或环境，对于药物保密失败产生的心理效应)；安慰剂效应，安慰剂和治疗药物外型、颜色和气味相同(这一点说来容易，做到并不容易，中药新药不可能无色无味，安慰剂如何能够做到仿真效果一致，这一点非常困难)；注意使用评价临床疗效的几个重要指标：95％可信限(95％CI)；相对危险度、绝对危险度都减少等。(4)新药临床研究可以借鉴的一些循证医学方法：①随机对照试验。②配对设计。③慢性疾病采用交叉对照实验。④对于难以接受盲法随机对照者，可以按Zelen方案设计。(5)为了确保临床实验客观真实的一些措施：①疗效目标明确、考察指标客观化。②设立的对照药物一定要具有代表性、同时期领先的药物。③患者服用新药期间要严格控制和随访，用药完整，排外联合使用其他药物。④保证随访的完整性。⑤疗效评定时应有意愿治疗分析。 实验方法是一个过程，履行这一过程的是医务工作者，要让临床试验结果真实可靠，以上严谨的设计是必不可缺的保证，但是设计虽然无懈可击，如果掌握着这套试验方案的人没有或欠缺科学精神，或者说欠缺实事求是的精神，以上设计就会形同虚设，严谨的实验方案就会变成华而不实的外表。现在临床研究往往存在这样一个通病：任何一个进入临床实验阶段的新药毫无例外地得出一致的结论：疗效明显好于对照药物，安全、无明显毒副作用。治疗乙肝的药物不仅降低转氨酶效果明显，抗病毒的效力也不亚于干扰素或拉米呋啶；治疗糖尿病的药物，降糖作用明显，持久效力不亚于磺尿类降糖药物；治疗高血压的药物效果不亚于钙拮抗药物、β受体阻滞剂或是血管扩张剂；治疗肾炎的药物疗效不亚于激素、免疫抑制剂。前文提到的治疗乙肝的各种各样的中药制剂，抗病毒效果十分突出， e抗原和乙肝病毒DNA转阴率都在50％以上，这种临床试验的结果大量出现在各种医学期刊和媒体广告中，这些情况用临床试验设计不合理和统计不准确等技术环节出问题来解释是不妥的。这些确是失真的试验结果，只能说明我们的医务工作者还须在实事求是这个科研的基本要求上重新加强。 摘自《中医药信息》杂志文/刘士敬 朱倩

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