银杏叶提取物防治阿尔茨海默病的研究进展

李源莉 陈建宗 阿尔茨海默病(AD)又称老年性痴呆，是一种弥漫性中枢神经退行性疾病，主要表现为进行性学习、记忆功能减退和认知障碍，其病理改变为弥漫性大脑皮质萎缩，大量神经细胞变性、功能丧失，尤以基底前脑核、海马、新皮质区胆碱能神经元最为严重。AD的发病与多种因素有关，如自由基损伤、神经细胞凋亡、早老素基因突变、异常过度磷酸化tau蛋白引起的细胞骨架改变、脑内乙酰胆碱(Ach)含量减少等中枢神经系统递质代谢障碍、淀粉样前体蛋白代谢失调引起的细胞外老年斑形成等。目前治疗AD的药物主要有抗氧化剂、抗炎剂、拟胆碱剂、雌激素、神经营养因子等。近年研究发现，银杏叶提取物(EGB)可改善AD患者的临床症状，防治AD安全有效。 l EGB的活性成分 EGB含有多种活性成分，如黄酮类、萜内酯类、酚酸类化合物以及长链醇、微量元素等。黄酮类的含量为22％～27％，与糖苷结合作为天然抗氧化剂，具有强的清除氧自由基作用，并能降低β一淀粉样蛋白(A13)诱导NO的细胞毒性，保护神经细胞，提高注意力和短时记忆等认知功能。银杏萜内酯结构非常复杂，为银杏特有的一类化合物，其中银杏内酯占2．8％～3．4％，白果内酯占2．6％～3．2％。银杏内酯具有抗炎和神经保护作用，一定程度上可阻止AD进展；白果内酯能促进神经生长，防止脑、脊髓神经脱髓鞘，其神经营养、神经保护作用强于银杏内酯Ⅲ，目前已引起广泛关注。 2 EGB对AD的作用 2．1抗氧化作用：许多研究表明，自由基损伤是造成AD的重要原因之一。自由基及其引发的脂质过氧化作用参与神经元的损害，氧自由基可引起神经元和胶质细胞生物膜及亚细胞结构和功能的破坏。大量产生的氧自由基可导致线粒体DNA和线粒体膜损伤，而线粒体DNA损伤与AD的发生有关。AD患者普遍存在神经细胞线粒体DNA突变和缺失，其神经细胞线粒体DNA易受到氧化应激的损伤。研究表明，EGB具有抗氧化作用，能有效抑制脂质过氧化物生成，并能防止活性氧聚集。银杏叶提取物制剂EGb761通过抗氧化和增加bcl-2表达，对1．甲基-4-苯基吡啶离子(MPP+)诱导PCI2细胞凋亡具有抑制作用。EGB中的黄酮类化合物可增强超氧化物歧化酶(SOD)和过氧化氢酶(CAT)活性，通过抗氧化、清除氧自由基，减轻对神经细胞线粒体的损害；白果内酯可防止脑细胞线粒体因氧化应激引起的细胞功能改变，防止AD的发生和进展。 2．2神经保护作用：EGB可通过不同的途径抑制神经细胞凋亡，以达到保护神经细胞的目的。①通过减弱AB的神经毒性，而具有神经保护作用。AD的 病理显示，病变的脑神经元存在神经原纤维缠结， 细胞外存在老年斑，其主要成分是Aβ。Ap既可直接引起神经元变性，又可产生自由基，加重对细胞的损伤。EGB中的银杏苦内酯B可阻碍Ap在海马沉 积，降低Aβ的神经毒性，增加神经递质含量、改善脑细胞功能、促进脑功能恢复。单侧杏仁核注射Aβ25~35片段制作AD大鼠模型，诱发原代培养大鼠皮质神经元细胞凋亡，结果发现EGb761可抑制Aβ25～35片段引起的神经元细胞活性降低和超微结构改变，从而阻止神经元凋亡。②通过抑制NO产生和蛋白激酶活性，对NO诱导的海马神经元损伤有防护作用，从而抑制神经细胞凋亡。③通过防止神经细胞线粒体受损而抑制细胞凋亡。线粒体是控制凋亡的中心，线粒体损伤最终导致细胞死亡。研究发现，EGb761可使线粒体免受过氧化氢、 AB等的攻击，并且降低线粒体内的活性氧水平，对活性氧诱导的细胞凋亡有抑制作用。 2．3益智、改善认知功能。海马和新皮质胆碱乙酰转移酶(CHAT)及Ach水平显著减少，皮质胆碱能神经元递质功能紊乱可能是AD患者学习记忆和认知功能障碍的原因之一。Meynert基底核是新皮质胆碱能纤维的主要来源，AD患者早期基底核胆碱能神经元减少，Ach合成明显不足以及ChAT减少与 痴呆的程度、老年斑及神经原纤维缠结的数量密切相关。EGB能够增加脑血流量及神经递质的释放，提高组织新陈代谢率，保护海马苔状纤维的功 能，增加海马与维生素B的亲和力，抑制海马糖皮质激素下调，调节大脑对葡萄糖的利用率，故可改善认知功能。采用Morris水迷宫法及放射免疫法研究发现，EGB可显著改善AD大鼠空间学习能力，增加乙酰胆碱的释放，长期口服EGB可改善老年大鼠短期学习和记忆功能。EGB的益智作用除与增加脑组织Ach的含量有关外，还与抑制海马胆碱能神经元坏死、增加皮质M型胆碱受体密度、促进胆碱进入海马神经元合成Ach、加速Ach的传递有关。AD患者认知功能降低，与AB在大脑皮质和海马的沉积也有密切关系。临床试验证实，EGBAβ沉积及神经递质缺失引起的记忆和认知功能减退有改善作用，是治疗AD较理想的药物之一。 3结语 综上所述，EGB可明显改善AD患者的记忆功能障碍、行为异常等，提高患者的生存质量，有效防治AD发生和进展，目前已作为治疗AD的药物在临床上应用。然而其作用机制仍未完全明确，目前尚不能肯定EGB的疗效优于传统的抗痴呆药物胆碱酯酶抑制剂。因此需要进一步研究，从而为治疗神经退行性疾病提供更多的理论支持和临床指导

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