中药对血管内皮细胞功能影响的研究进展

赵凯，张磊，指导：奚九一 (1．上海市中西医结合医院脉管病研究所，上海200082；2．国家中医药管理局全国中医脉管病医疗中心，上海200082) 近年来，学术界普遍认为，内皮是具有不同功能的“广泛分布的器官”。提出血管内皮是人体最大的内分泌腺体，广泛分布于全身各处，几乎所有组织都受其调节和影响。而血管 内皮细胞(VECs)是机体中唯一直接与血流接触的细胞，是血管壁组织和血液之间的第一道通透性屏障，且携有不同激素和血管活性物质的受体，故能积极参与大分子和血管内血细胞成分、平滑肌和血管壁细胞外物质问的复杂反应，具有合成代谢、分泌功能，并涉及免疫、炎症和组织修复过程，也参与保持机体内环境的稳定，在许多生理、病理过程中发挥着重要 作用。针对影响内皮细胞功能的研究，将对多种疾病的防治和新药开发有着重大临床意义。目前，中药调节血管内皮细胞功能的研究取得了较大进展，有着良好前景，现作一综述。 1 中药复方研究 1．1临床研究 目前，血管内皮细胞的临床研究较少，可能与患者内皮细胞较难获得有关。一般研究多以血浆一氧化氮(N0)、内皮素(ET)、血管紧张素II(AT—II)、血栓素B2(TXB2)、6一酮一前列腺素F1a(6一K-PGFl。)等来监测血管内皮功能。内皮损坏后，使内皮细胞产生和释放舒血管活性物质[前列环素(PGI 2)、内皮依赖性舒张因子(EDRF)即N0、内皮依赖性超级化因子(EDHF)]及缩血管活性物质[ET、TXA2、AT II]的平衡失调，N0通过鸟苷酸环化酶使细胞内cGMP增高，产生一系列生物效应：松弛血管平滑肌，维持血管舒张状态；抑制血小板粘附聚集，抑制白细胞的粘附分子(cDll、CDl8)的活性或其表达：抑制平滑肌细胞分裂增殖；减少胶原纤维、弹力纤维的产生，清除自由基，抑制脂质过氧化反应。ET可分为ET1、ET2、ET3．ET1是目前发现的最强烈的缩血管活性多肽，它通过激活磷脂酶C起到有丝分裂原的作用，刺激血管平滑肌细胞(sMc)内C-los、C-myc原癌基因的表达，增加SMC的DNA合成，促进SMC的增殖。N0与ET的平衡失调是动脉粥样硬化(AS)发生发展的中心环节，纠正失调可改善内皮功能。 1．1．1 双龙丸 有研究提示，双龙丸能降低冠心病患者血ET、AT-II水平，升高NO，从而起到血管内皮的保护功能。 1．1．2血脂康曾氏等。通过对46例2型糖尿病合并高脂血症患者临床试验证实，血脂康具有较明显的保护VEC的作用，并对反映内皮细胞功能的血管舒缩因子有明显影响。血脂 康可使患者ET和N0倾向于正常，因而对内皮细胞的功能具有一定的保护作用。 1．1．3龙寿丹 吴氏等研究龙寿丹对急性脑梗塞患者血清及循环内皮细胞(cEc)含量的影响。结果表明，龙寿丹降低了急性脑梗塞患者血清中增高的TNF-a及CEC，减轻了脑血管内皮细胞的损害，对脑血管内皮细胞及缺血神经元具有保护作用。 1．2实验研究 1．2．1 对血管内皮细胞粘附分子及细胞因子表达的影响通过体内和体外实验方法，探讨复方中药对血管内皮细胞粘附分子及细胞因子表达的影响，在粥样斑块形成的过程中，粘附 因子、趋化因子、细胞因子等使血流中的单个核细胞与血管壁的内皮细胞、平滑肌细胞相互作用，通过氧化应激影响等多条代谢途径而导致血管病变。现在认为，此过程是一慢性炎症 过程。抑制了细胞问的粘附作用，从而阻止炎症的进一步发展，达到对血管内皮的保护功能。 ①补肾宁心方：郝氏等通过建立家兔去势高脂血症模型研究补。肾宁心方的作用，发现补肾养阴中药能明显改善该模型主动脉内皮的病理损害，减少主动脉粥样硬化斑块的形 成，减少血管内皮血管细胞粘附因子1(vCAM-1)的表达，抑制单核细胞对内皮细胞的粘附，从而阻止炎症的进一步发展，发挥对绝经后血管内皮的保护作用。但该方无降低血脂作用。 体外实验亦显示该方能抑制细胞粘附因子的表达。 ②黄连解毒汤：任氏等通过体外实验研究表明，以黄连解毒汤及其主要成分小檗碱、黄芩苷组成的清解宁方能降低NF诱导的血管内皮细胞E一选择素的表达，从而抑制了白细 胞与VEC的粘附。 ③大川芎丸：研究发现，在该实验浓度下，由川芎和天麻炼制的大川芎丸对血管内皮细胞血管内皮生长因子(VEGF)无干预作用，至于加大剂量是否有作用，须进一步研究。 ④左归双降方：有报道表明，左归双降方对血管内皮细胞具有一定的保护作用，而这一作用可能是通过促进内皮细胞的纤溶功能、抑制与炎症反应相关的细胞粘附过程等途径，从而改善糖尿病血管病变的血管损伤。 ⑤益气活血中药；研究表明，益气活血中药(黄芪、党参、丹参、川芎)不但可防治VECs损伤，且有调节和改善损伤后VECs凝血一纤溶功能紊乱的作用。从血瘀的角度探讨了VECs 的保护功能。 1．2．2 对血管内皮细胞信号传导的影响 ①健脾化痰祛瘀方：研究提示，健脾化痰祛瘀方可以减弱 或抑制氧化型低密度脂蛋白引起的细胞内钙离子和蛋白激酶活性的升高，可能在抗氧化应激调节内皮细胞的早期信号传 递通路方面具有重要作用。 ②消风散：消风散是用于治疗慢性皮肤疾病的方剂。吕 氏等以人中性粒细胞(PMN和一种无细胞即黄嘌呤一黄嘌 呤氧化酶系统来测定消风散对活性氧(ROS)的作用，并对PMN 的趋化性、钙浓度及其Ca2+进行了测定。结果表明，消风散可 显著减少作为重要的炎症因子的ROS，并可能通过抑制细胞 内钙离子浓度来抑制PMN介导的组织损伤，保护内皮细胞的 正常功能。 1．2．3通过抗氧化以及调节N0与ET的平衡失调达到保护 VECs的作用 李氏等通过动物实验探讨了康脉注射液的 作用，发现该注射液能降低血ET、TXB2水平，提高N0、 6-K-PGF,a水平，促进ET／NO、TXB2／6-K-PGF,a趋向平衡，减轻 内皮细胞损伤。此外，复方研究还有补阳还五汤、降脂通 脉方等，均不同程度地调节NO与ET的平衡失调达到保护 VECs的作用。 2单昧中药及单体研究 2．1对血管内皮细胞中细胞因子表达的影响 2．1．1 当归及其单体成分阿魏酸钠 王氏等体外实验研究表明，当归及其成分阿魏酸钠可减轻高血脂对VECs的损伤，可以逆转高脂血清导致的内皮细胞中转化生长因子(TGF-β1)表达降低和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)表达增加，能拮抗细胞间粘附分子一1(ICAM-1)的表达升高，而bFGF、ICDM-1是重要的炎症介质，促进动脉粥样硬化形成，TGF-B。则能抑制内皮细胞对炎症因子的反应，抑制平滑肌的增殖、促进细胞的凋亡，被认为是动脉粥样硬化的强有力抑制因子之一。 2．1．2 青蒿琥酯何氏等采用Western blot方法和原位杂交方法检测人脐静脉内皮细胞(HUVEC)ICAM一1蛋白表达和肿瘤坏死因子(TNF Q)mRNA表达，以观察青蒿琥酯对脂多糖致血管内皮细胞活化及损伤的保护作用。结果发现，青蒿的衍生物青蒿琥酯具有保护血管内皮细胞作用，可能与其能抑制TNFⅡmRNA和ICAM-1蛋白表达有关。 2．1．3 小檗碱 郝氏等通过体外实验研究，发现黄连和黄柏的主要生物碱一小檗碱能抑制静止的和IL-1、TNF激活的淋巴细胞与内皮细胞的粘附，其机制可能是与抑制了内皮细胞表面ICAM-1的表达有关。 2．1．4 黄芪多糖 其相关研究表明，黄芪的主要成分黄芪多糖能上调内皮细胞表面ICAM-1的表达，增强中性粒细胞与血管内皮细胞的粘附。 2．1．5葛根素有研究表明，葛根素能促进血管内皮细胞增殖，可抑制粘附分子的表达。 2．1．6 丹参 朱氏等在实验中发现，早期烧伤血清调理的中性粒细胞(PMN可以产生大量的氧自由基造成VECs损伤。而丹参能抑制PMN的氧化活性，减少其产生氧自由基的量，起到保护VECs的作用。此外，冠心病发生发展的首要环节就是VECs受损，而冠心病中VECs的损伤大部分是由于脂质过氧化反应引起的，并且其损害的程度与冠心病的病情一致。丹参对过氧化氢一亚铁离子体系产生的OH-和黄嘌呤氧化酶体系产生的OFR有明显的清除作用；丹参酮A酸钠可清除邻苯三酚体系在碱性条件下产生的OFR，从而减轻VECs的损伤。另外，Chen YH等的研究显示，丹参中的丹参酸B和水2乙醇萃取液有显著的抗炎和抗动脉粥样硬化作用。以丹参酸B或水2乙醇萃取液预处理的人主动脉VECs可以显著抑制由TNF a诱导产生的血管粘附分子一1的出现，从而降低白细胞的粘附力。 2．1．7 银杏叶 刘氏等通过实验观察银杏叶提取物对轻度修饰低密度脂蛋白(MM-LDL)诱导的HUVEC与人类单核细胞系U937粘附功能的影响，以计数法观察HUVEC与U937细胞的粘附率，并检测MM-LDL作用后HUVEC VCAM-1、ICAM-1及P选择素(P-selection)的表达。结果证实，MM-LDL作用HUVEC 4h后，其对U937细胞粘附明显增加，HUVEC膜表面未见VCAM-1、ICAM-1及P-Seleetion表达上调。银杏叶提取物剂量依赖性地抑制MM-LDL诱导HUVEC与U937细胞粘附，从而保护HUVEC，减少MM-LDL对其活化，有利于延缓动脉粥样硬化(AS)早期进展。 2．2对血管内皮细胞增殖的影响 研究表明，血管内皮细胞过度增殖明显促进血管平滑肌细胞增殖迁移，而平滑肌细胞增殖，引起血管内膜增厚，影响氧的弥散，阻碍动脉壁的代谢，使脂质的清除发生障碍，脂质 沉积，形成动脉粥样硬化斑块。 2．2．1 穿心莲 有研究提示，动物模型动脉内膜损伤后，血小板源生长因子B蛋白(PDGF-B)升高，导致血管内膜增生，而穿心莲对此有抑制作用。 2．2．2 密蒙花 接氏等。经体外实验证实，密蒙花可诱导HUVEC凋亡，从而抑制血管内皮细胞的增生，可能抑制了血管增殖。 此外，研究较多的单昧药还有绞股蓝㈣、茶色素、大黄、麦冬、生地黄等，通过调节凝血一纤溶及N0与ET的平筏等作用，来达到血管内皮细胞保护功能。 3评价和展望 血管内皮细胞功能的研究对于许多疾病有着重要的意义．研究表明，血管内皮细胞的损伤是形成动脉粥样硬化的重要环节，参与并扩大炎症反应，加速动脉粥样硬化的进程。通过 以上综述可知，抑制细胞问的粘附作用、阻止炎症发展的中药研究较多。但针对AB形成领域，复方中药及单体单味中药的研究都较少，而且干预血管内皮细胞功能的研究多集中于血 瘀机制方面，对于其炎症损伤机制的研究较少。如果没有内皮细胞的损伤即没有细胞因子所致的网络调节紊乱，没有内皮细胞与白细胞的接触及炎性介质的释放，也就没有凝血和纤 溶系统的功能失调。因此，针对炎症始动的治疗，即预防和修复血管内皮细胞的损伤，保护内皮细胞结构和功能的完整，抑制炎症的发展，可能是治疗动脉粥样硬化的关键。中药调节血管内皮细胞功能的研究，对促进中医药及中西医结合防治As具有积极意义。

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