工业化模式的天然药物集成研发平台

张立国，王国东，曾晓虹，倪力军 (华东理工大学化学与制药学院，上海200237) 中药是中华民族经验与智慧的结晶，在中华民族的发展历史进程中起到了无可替代的作用。但由于我国中药的生产长期以来都是采用比较传统的生产方式，无论是生产工艺和设备、质量控制手段，还是自动化水平都比较落后。如何在当前的信息时代继承和发扬传统中药的精髓，通过工业和科技手段保证中药产品的质量稳定、可控，是实现中药产业的现代化、信息化的迫切课题。为此，本研究根据科研和生产的实际需求，本着先进性、可靠性、实用性的原则，实现经验过程理论化，粗放过程精细化，完成了天然药物工业化模式研发平台各单元硬件设备的设计、生产与安装，控制策略软件系统的研究与开发；开发了集成多种生产工艺的中药自控制备研发平台，实现了天然药物生产过程各重要工艺参数的计算机自动检测、采集和精细化控制。 1 工业化模式研发平台特点 1．1集成工业模式平台 系统设备采用工业生产设备的结构型式，根据工业化放大原理按比例缩小。系统的工艺设计可满足绝大部分中药制备工艺的要求，包括了除超临界萃取之外的提取、浓缩、沉降、萃取、层析、精馏与脱重金属等单元过程。系统处理药材量体积为10 L。 中药提取工艺丰富多样，本平台着眼于广泛实用性，通过控制画面将6个单元工艺进行不同的组态，可以实现18种以上不同的工艺，能够在该平台实现当前工业生产中药提取的绝大部分工艺。可用于中药研发、生产工艺条件的摸索与验证以及高校教学科研工作。 1．2氮气动力系统 采用氮气输送物料，大大减少了泵的使用量和车间噪声，提高了储存输送易燃溶剂的安全性，并能使易氧化组分与空隔绝，避免有效成分氧化。 1．3在线检测与自动控制系统 系统由DCS集散控制系统控制，可在线检测密度、压力、流量、温度、液位、pH值、泡沫状态等参数；通过自动阀门、计量泵、变频器等控制元件进行控制，提取与浓缩单元的相关操作参数采用模拟量控制。具备组态、策略、报警、报表等功能。与ERP连接可实现成本及人力资源配置分析。 控制与检测精度：温度为0．5℃；压力为O．01 atm；液为1mm. 1．4在线软件测量技术 采用DCS控制系统，并且运用另行开发软件扩充计算功能，处理在线检测的大量数据，弥补了DCS系统计算功能薄弱的缺陷。 2各单元技术 2．1提取单元 中药的提取是溶剂进入药材，将有效成分从固相转移到液相的过程。溶剂、温度、压力、固体药材粒度、液体的流动状态均会影响到有效成分的溶出。中药的传统煎煮规则是一个经验化的精细过程，目前中药生产的提取(煎煮)过程中，对提取温度、时间、提取次数进行控制，而忽视了给热速率(俗称火候)对中药质量的影响。研究表明，该技术参数会对某些热敏性活性物质起到至关重要的影响。因此，这一提取控制规则的丢失是导致中药质量不稳定的原因之一。本系统基于热力学理论，建立了火候的科学计量概念及其计算公式，并应用于本平台提取单元的自动控制。该单元可实现回流提取、渗漉提取、水提、有机溶媒提取、挥发性与非挥发性成分的提取以及在水中溶解度较大的挥发油(芳香水)的提取等多种提取模式的程序控制。 2．2浓缩单元 浓缩过程的不合理操作将会导致一系列的问题，如液泛、结焦、热分解、溶剂回收不安全等。这些问题的存在均会影响中药产品的质量与疗效，也会给后续操作带来困难。在该单元过程中，浓缩温度、操作压强、进料量和馏出量4个工艺参数相互作用，共同决定浓缩过程，因此这4个参数的优化关系到整个浓缩过程的效率和质量。 本平台综合考虑药材分类、溶剂组成及溶质当量浓度等因素对浓缩温度和操作压力的影响，根据所建立的相关参数间的热力学关系自动调节浓缩器的压强，使浓缩过程处于热力学平衡状态，保证了整个单元过程的稳定、可控。 该单元还可进行耗热、密度、固含量的测量与控制；有机溶剂(乙醇)残留量控制。 2．3醇沉单元 在醇沉颗粒析出沉降的过程中，颗粒的沉降速度和澄清液的质量都没有办法进行定量控制。没有生产过程中的工艺参数和量化标准，就难以对药物的质量和疗效进行严格控制。 不同的颗粒大小决定了不同沉降分离方法的选用，不同沉降方式决定颗粒的沉降时间，所以我们需要根据具体生产过程中要求分类选择不同的分离方法，建立颗粒沉降时间与颗粒直径的关系模型，根据不同的粒径分布要求，需要采用相应的醇沉分离工艺。 本平台采用重力沉降，可以实现水沉、醇沉两种方式，可根据剂型的要求控制温度，根据剂型的要求控制固形物粒度根据剂型给出不同的液固分离方案。 2．4液液萃取单元 在天然产物的提取与制备过程中，经常要利用液液萃取的分离方法获很所需要的组分，因此如何选取合适的萃取剂便是一项很关键的工作，对于给定的萃取溶剂，各成分的分配比决定了其分离的先后次序与难易程度，这对于设计合理的分离方案则很重要。 理论模型与程序可以为天然产物萃取分离过程提供、筛选合适的萃取剂并给出各有关组分朗分配比，有助于萃取工艺过程和方案的设计，并建立使用方便的程序界面。 本单元可以实现多级萃取、连续萃取和萃取——层析耦合。 2．5层析单元和脱重金属单元 本平台集成了多个层析柱，能有效地富集活性成分，吸收无效成分，吸附杂质，并可以实现溶剂转换；集成了中药脱重金技术，为开发、生产安全有效的中药奠定了基础。 2．6精馏单元 可控制参数：回流比、塔底温度，已应用于柴胡、金银花、野菊花等挥发油的浓缩，对于板蓝根这些挥发油含量很低的中药也通过挥发水的精馏得到了挥发油。 3讨论与分析 3．1本平台与传统实验室研发模式的对比 同实验室玻璃仪器研发模式相比，本平台工业模式研发平台有着无可比拟的优势。在该平台下可测定温度、压力并根据不同药材和溶剂测定和控制火候，提取液自动过滤；浓缩过程可根据药材、提取溶剂和进料量自动计算浓缩压力、浓缩比、固含量和密度；平台模式的吸附分离避免了树脂上的氧化反应发生；实验室模式则无法避免操作过程的氧化导致有效成分的损失。平台模式萃取在密封设备下进行，避免了有毒溶媒对操作人员的危害；而实验室模式利用烧瓶、分液漏斗等玻璃仪器萃取，人员工作量大。 工业模式研发平台在封闭条件下进行中药的制备，有特殊的保护措施，是安全的；而实验室仪器模式是在开放条件下，利用玻璃仪器进行中药制备，无特殊保护措施，不安全。工业模式得到的工艺参数与工业生产之间可传递，而实验室模式下的数据与工业生产和中试之间数据不具备可传递性。 3．2本平台与其它中药自控制备系统的比较 目前国内已有某些企业、科研单位引进或开发了中药提取的在线检测和程控装置，大都不具备根据物料状态和检测信号对生产过程状态自动调节和调控的功能。采用阀门开关状态控制策略在提取单元只能控制提取温度、次数和加料量、加料比例，无法根据料液蒸发量调节给热速率(相当于中药煎煮的火候)；在浓缩过程中，提取液常含有起泡成分，在这种控制策略下自动控制系统易产生识别错误，难以避免鼓泡现象的产生。这样有两个极其不利的后果：一是造成浓缩时间延长、操作成本升高；二是空气的进入会使某些活性成分在高温下氧化且易产生料液局部过热和结焦。本研究对这两个工序进行了理论与实验研究，以提高中药制备中关键工序的自控水平。 从药效学实验到临床、产品上市，样品的制备应该在工业模式的设备上获得，才能保证最终的药品的疗效及安全性。通过该平台提供必须的工艺与设计参数，可保证药品质量的均一性和稳定的药效学数据。使得中药制备过程安全，产品质量稳定，效率极大提高。可以为中药生产企业提供产品质量的预先评估与控制；中药研发机构进行新药工艺研发、物料平衡、能量平衡、人力资源平衡与成本估计；中药教学和培训单位进行新的人员、新工艺操作培训。其运行成本比实验室模式低60％。

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