美国FDA对植物药制剂管理的基本原则与要求

2000军8月，美国食品与药品管理局（FDA）药品评价与研究中心（CDER）发布了《行业指南：植物药制剂（征求意见草案）》（Guidance for Industry：Botanical Drug Products）。该《指南》对植物制品的特殊性，对已在美国合法上市或在其它国家和地区合法上市，且没有安全性问题的植物制品和各地均未合法上市的植物制品，按非处方药（OTC Drug， Monograph）和申请注册新药（New Drug Application，NDA）两种上市途径，对其欲在美国进行临床试验所要求的条件和申报时不同于一般合成或高纯度药品的申报资料进行了较为详细的阐述。笔者分专题进行介绍。 一、历史背景 20世纪90年代以来，植物制品作为食品添加剂在美国发展十分迅猛。植物制剂的非处方药生产成为获利并迅速发展的工业，许多公司花费上百万资金进行植物制品的广告宣传。然而，由于对植物来源的食品添加剂的标签及产品信息的限制，导致消费者对这类产品产生许多误解。植物制品的日益广泛使用，健康保健商及消费者在购买植物制品时，对其质量、安全及功效产生了越来越多的关注，使FDA对植物制品更为重视，并修改了有关法案。 1994年10月颁布的“食品添加剂健康教育法”（ DSHEA），作为“食品、药品及化妆品法”（FD＆C Act）的补充，扩充了食品添加剂的定义，修订了其分类，增补了其标签和相关文献的要求，使植物制品在美国销售合法化，使植物制品在美国的研究、销售和使用也得到了快速发展。目前，美国年销售量已超过了16亿美元。 DSHEA实施前，食品添加剂仅作为重要的营养品，其标签上如有关于健康的标示，FDA认为是“贴错标签”（misbranded）。现其定义包括了植物制品，并允许食品添加剂生产企业对产品提供营养特别是改善人体生理机能进行标注。根据DSHEA，符合201（ff）条款规定的“食品添加剂”定义的口服制品，可使用下面的标示合法上市；（1）有益于营养缺乏症病，并提示该病在美国的普遍性（如“铁制剂，预防缺铁性贫血”）： （ 2）描述该制品如何影响人体的功能（如“钙剂：有益于壮骨”）；（3）用文献资料表达维持该功能的途径（如“大蒜：有助于维持健康的叫固醇水平）；（4）描述消费该制品可获得的益处（如“St．Johm’s Wort：有助于维持健康的情绪平衡”）（大蒜和St John’s Wort均作为食品添加剂收载于现行版USP－NF）。生产企业必须调保说明的真实性，并不使人误解。此外，该陈述必须包含并且用铅字明显标示下述内容：本陈述未经FDA评价，本制品不能用于诊断、治疗、治愈或预防任何疾病。 FDA业已发布法规明确了食品添加剂影响人体构造或功能的可以陈述的几种类型（65FR1000，2000－1－6）。该法规还区分了FD＆C法中批准的有关药品的提法或有关健康的提法的几种类型。 二、基本原则与要求 1.FDA管理植物制品的途径与方法 FD＆C划分产品主要基于其用途，根据其标签的标示，（包括广告材料和口或书血陈述），植物制品可用作食品（包括食品添加剂）、药品（生物制品）、医疗设备（如古塔胶）或化妆品。 （1）化妆品； （2）食品或食品添加剂按DESHA，如影响人体的生理机能，并按FD＆C201（g）（1），21U．S．C．321（g）规定其不作为药品使用（以食品的声称批准），则仍为食品添加剂；如作为药品使用，则必须经过批准。 （3）药品药品可按两种途径审批：（1）进入OTC目录；（2）申请注册新药或简易新药申请（NDA或ANDA ）。 非处方药 如报批的植物药制剂适合于非处方药，并在美国已长时间上市（国外者见：64FR71062，1999、12、20），并有足够的材料证明其进入OTC目录后的安全性或有效性，且不需要市场保护，则该制剂可申请进入OTC目录。 新药 在美国如没有销售的历史，且没有有效的资料证明其作为非处方药使用的安全性和有效性，生产商必须申报NDA以获取FDA的批准销售。如有足够的材料证明其安全性和有效性，并且有足够的CMC资料支持NDA，则可直接申报NDA：如其资料尚不足以直接申报NDAA，则要求进行IND。对于植物制剂的NDA，如果其适应症及性质显示，在没有注册执业药师监督下使用是安全的，则可批准为OTC；反之，则批准为处方药。 当非处方药目录公布植物药制剂的特殊用途，假如制品的标签及其它有效成分与非处方药目录一致，则任何人都可经营该制品。反之，如制品按NDA批准，且针对申请的主题批准为制剂（申报者的制剂），申报者就可以自批准之日起5年或3年内独占市场。 （4）说明植物制品可分为三种：（1）已在美国合法上市，且没有已知的不安全性问题；（2）本在美国上市但在美国以外其它地方上市，且没有已知的不安全性问题：（3）各地均未合法上市或已合法上市，但有已知的不安全性问题。 该指南所指植物药包括原药材、藻类、菌类（指肉眼可见的菌，下同）及其复方。不包括诸如酵母菌、细菌及其它微生物发酵而来的发酵制品，也不包括来源于植物的高纯度或化学修饰物质。 该指南也适用于动物或动物部分（如昆虫、环节动物和鲨鱼软骨）和矿物。如某制品包括植物成分以及（1）合成或高纯度药品或（2）生物技术或其它自然衍生药品之一，本指导只适用于其中的植物药部分。 2．植物药制剂的CMC资料 FDA考虑到植物药制剂具有某独特的特征，如植物药制剂来源于植物。常制成复合型混合物质，其化学成分通常不确定，在许多情况下，甚至连有效成分都不明确，更不能很好地描绘其生物活性等。因此，植物药制剂所需提供的CMC（化学、生产和控制）文件不同于合成及高纯度药品。如在IND间段或在NDA提交资料中，植物药制剂的有效成分可以不必进行确定，通过联合试验（如光谱或色谱指纹图谱，特征标记物的化学定量以及生物学定量方法）、控制（如药材质量以及生产过程的严格控制）和加上工艺的验证（特别是原料药）来代替，以确保植物药制剂的成分、纯度、质量、强度、效力和一致性。 3．支持初始临床试验的CMC及毒理学资料 许多植物制品在美国已作为食品添加剂合法使用，假如这些制品在临床试验外具有广泛的有效性，则应对其功效进行评估；对于合法有效的植物制品，如没有已知的不安全问题与未曾会法的上市，并没有人用过，前者需提供的临床前药理和毒理资料可以大大减少（在大多数扈况下，一般不需要附加的毒理及CMC资料）。 4．复方药物法规的适用性 植物药制剂如果来源于植物的单个部位（如叶、茎、根、种子）或藻类、菌类等，不属于2ICFR300．50和300．10（a）（4）（Ⅳ）所指的固定的复方制剂，因而不必一定要符合复方制剂的要求，即不必要求每个组分或活性组分都必须与标示的功效有关。 若由某种药用植物的多个部位或不同种药用植物的有效部位组成，一般需要符合复方制剂的要求。然而，FDA意欲对规则进行修订，允许这类植物药制剂在某些特定条件下，可以免去有关复方制剂的要求。 三、按OTC要求上市 目前，OTC药品评论收录了药鼠李、车前子和番泻叶等几种植物药制剂。对于植物原料药，要进入OTC品种目录，必须公布确定其普遍认可的安全性和有效性的研究数据，包括适宜并良好控制的临床研究结果（见21CFR330）。 对OTC目录增订包括植物药的请求应由市民提出申请，并与21CFR10．30和330．10（a）（12）要求一致。此类植物原料必须在USP等标准上已有公认的质量标准。如USP未收载，应提出适宜的质量标准，以收载其CMC信息（如原料药）。然而，针对植物药的检查及专项试验，包括药材及植物原料药，必须直接收载于OTC目录，或交叉参考。此外，FDA关于现行GMP（CGMPS）的法规适用于所有OTC药品目录的品种，包括植物药制剂（见21CFR330．1（a））（CFR：Code ofFederal Regulation）。 四、批准NDA上市 任何不能普遍认为其治疗标示是安全和有效的植物制品均应视为新药，必须获取FDA对了该制品ND或ANDA（简易NDA）的批准。NDA必须包括临床试验的有效性研究证据，以及安全性证据和适宜的CMC资料（见21CFR314及相应的指南）。 五、植物药IND 如果植物药作为新药申请的有效资料尚不足够，必须补充新的资料。如希望在美国进行临床试验以支持NDA，必须申报IND；如植物制品研究作为药用，即使仅以研究为目的，也必须进行IND。总之，IND必须包含足以显示药品在人体试验中安全的资料，并且其临床研究方案设计应适应其预期目的。 1．不同种类植物药的IND资料 某一特定药品提交IND资料的数量，取决于药品的最新研究成果，其已进行的研究程度、药品已知或可疑的危害性、药品开发阶段等。 按DSHEA，对目前已合法上市的植物药，只要没有与该制品有关的安全问题，其使用剂量与现行或传统使用或推荐使用剂量相同，只需很少的新的CMC资料或毒理学数据即可开始此类试验。在早期的临床试验，包括在Ⅱ期临床的受控制的有效性试验中，应测定制剂是否具有值得上市的临床功效，并提供比现有更系统的安全性评价。 按21CFR312．22（b）要求，已在美国以外的国家上市的植物制品，由于未曾在美国销售，应提供某些更加确切的资料以帮助FDA判定其初始临床试验的安全性，以保证患者安全使用。 未合法上市的植物制品，由丁未曾在仔何地方作为食品添加剂上市，并没有作为人用药品试验，因而缺少有效的安全性资料。因此，应提供一定的补充资料。CDER对制剂的评价以标签中标明的临床适应症为基础。如发现IND不包含足够资料，评估不足以证明植物制剂的安全性，FDA将对该IND予以临床搁置。有关搁置的原因可参见：21CFR312．42（b）及（1）行业指南；《药品I期临床研究IND的内容与格式》（1995、11），但列于“312．z3的理由不适用于植物制剂项下。 2．IND基本格式 IND提交义件的格式和基本要求在21CFR312．23中进行了规定，并在CDER的一些指导性文件中进行了讨论。这些文件归纳于有关指导植物药制剂，对IND申办者应提交资料的特定条款及要求是： （1）封面（Cover Sheer）（见*312．23（a）（1）） （2）目录（Table of Contents）（见*312·23（a）（2） （3）介绍性阐述及临床试验计划 （Introductory Statement and GeneraeInvestlgationdl Plan）（见*312.23（a）（3）） （4）审查者手册（Investigator’s Brochure）（见*312．23（a）（5）） （5）方案（Protocol）（见*312．23（a）（6）） 植物药制剂的安全性及有效性临床评价，大体上与合成药或高纯度药物区别不大。为有力证明研究结果的正确性，临床试验应高度认真地进行。申报者不必区别来源于同种植物的某个部位和植物制品中每个分子单体的临床功效。 植物制品的临床试验会遇到与传统方法学不同的特殊问题，诸如剂量的选择和根据反应增加新的植物组分等，这些问题必须很好地解决。只有是随机的、双盲并经无效对照控制（或剂量反应）的试验才是可靠的。 植物药与合成药或高纯度药物一样，对任何治疗都不存在绝对的安全性，应根据其潜在的临床功效来估计其可能带来的危害性。对于新开发植物药的安全性数据主要来源于控制的有效性试验（见ICH指南：EIA）。 对任何临床试验来说，都必须附有适宜的人体保护、学院委员会的同意（IRB，相当于伦理委员会）等资料（见21CFR Part 56 and 50）。 （6）化学、生产和控制（CMC）（见*3.12．23（a）（7）） 关于IND的CMC部分要求的内容与格式在21CFR312．23（a）（7）（Ⅳ）（a-e）中规定，包括原料药、制剂、安慰剂、标签和环境分析等文件。 用于生产植物药制剂的植物药材通常是不完全确定的，药材也可能被污染或变质。在许多情况下，植物药制剂的有效成分不明确，其生物活性也不确定。因此，与合成药或高纯度药物不同，仅依靠控制相应的原料药物或制剂很难保证植物药的质量。为了保证植物药制剂始终保持良好的质量，申报者除应对最终制品检验外，还应增加适当的药材质量控制项目，并要对生产工艺进行验证。这些要求对于原料药来说尤其重要。 在植物药临床试验初始阶段，通常不必鉴定有效成分或其它生物标记物，也不需要对特定成分或标记物进行化学鉴别和含量测定。可使用色谱指纹图谱鉴别以及以重量计算强度。虽然直到Ⅲ期临床试验时需建立每批适宜的限量，但作为临床实验要求，应进行每批出厂产品的质量测定，提交用于临床试验药品的批次质量检验报告，并显示不同批次药品质量的均一性，并有助于建立指纹图谱。Ⅲ期临床实验中，应进行药品有效成分的鉴定。 在临床试验的不同阶段均应使用单一处方（如原料药和药品成分或组分和组成中的一个应保持固定者）和同剂型，应尽可能从单一来源的植物原料药或和原药材中获得足够数量的植物药制剂，以保证临床试验的应用。使用单一批号或单一来源的制剂是避免出现实验误差和批次误差的最好办法，并便于将来化学或药理毒理试验使用，以及从同一批号的植物原药材和原料药取得足够数量的实验样品。 药材在诊所使用时按处方发药，由病人回家自己制备，而不同病人用不同方法制备的药物取得的数据，会导致临床试验结果不可靠，因此应最大可能避免这些习惯。若必须如此，在初始临床试验时应考虑到这种发药方式。但是，随着临床试验的深入，应由固定的厂商以控制的方式生产植物药制剂，以确保数据的正确性和可靠性。 如IND已提供或参考以前临床和现在临床的试验数据，计划用于临床试验和用于上市（如适当）的植物药制剂（包括相应的药材，植物原料药和处方），三者之间应进行对照试验。 如植物药制剂中加有合成药或高纯度药品、生物技术或其它天然来源的药品，应对这些附加药品的CMC资料进行详细说明或提供交叉参考；制剂中如有与植物药组方的动物药（如昆虫、环节动物，鲨鱼软骨）或矿物部位，应增加专属于这些组分的生产和控制资料。 作为IND的一部分，申报者应提交关于药材、原料药或制剂的CMC材料，或由生产商（如两者不同）在药品主要文件（drug master file，DMF）中提供。DMF中包含的资料可作为IND和NDA的交叉参考使用，FDA只有在厂家认可后方可评价。然而，申报者如以DMF信息为依据，则必须对从DMF拥有者有关原药材、原料药和制剂的资料进行适当的认可检验。 （7）药理和毒理资料 IND的药理和毒理资料的内容与格式见21CRF31223（a）（8）的有关规定。临床前药理和毒理研究对于指导临床研究和预测新药的潜在毒性等均十分有用。由于已在人体中广泛而未受控制的使用，传统草药（tradition herb medicine）或现已普遍销售的植物药制剂可以要求比合成药或高纯度药品相对较少的临床前研究资料来支持初始临床试验。如要进行未曾在美国合法上市、但根据先人经验方法进行制备、加工或使用的植物制品的早期临床试验，只要有足够的资料即可支持初始临床试验，而不需要再进行标准的临床前试验。在初始临床试验后，通常需要更多的有关植物药制剂的药理和毒理资料，以支持后期临床试验并有利于批准上市。 （8）提供前人的用药资料 许多已经上市或在临床中试验（尽管病例较少）的植物制品，都应提交关于试用药品的前人经验（previous human experience）的有关资料，以帮助FDA对制品的安全性进行全面评价。

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