欧盟传统草药的最新立法研究及对中药进入欧盟之影响

2004年4月30日，备受关注的欧盟传统草药法令(编号2004-24-EC)在欧盟官方杂志正式颁布，这在为欧盟成员国制订一个统一立法框架的同时，也拉开了欧盟各成员国对传统草药产品统一注册和管理的序幕。该法令不但与中药进入欧盟市场密切相关，也直接影响着北美、澳洲、非洲等国对传统药的立法管理。本文简单介绍了立法的变动情况，并具体剖析该法令对中药进入欧盟市场带来的机遇、困难和挑战。 l欧盟传统草药管理及法令的出台背景 传统草药在欧洲已经有700多年的应用历史，但是，欧盟各国对传统草药的认识和管理程度却截然不同，如德国1996年明确将传统草药同其它药品一样定义为药物，特别是利用植物或植物制剂预防、治疗疾病或改善躯体和精神的健康状况。法国对草药的理解是取之于新鲜或干燥植物，具有医疗作用的产品，它可以是全植物或部分(切割开的)或未经加工的植物流出物(如树胶、乳胶等)。英国根据 1968年药法132款，对于源自植物或植物干燥、压碎或其它任何方式制成的药物，一种、或二种、或二种以上上述物的混合物，或与水、其它物混合组成的药物，定义为自然药品。葡萄牙原则上不将草药制剂列入药品范围，而归于保健品之列。以同一种传统草药如银杏制剂为例，在德国、法国作为药物，在英国、荷兰却作为膳食补充剂。大蒜制剂在德国用于降低胆固醇，只在药店作为非处方药品销售；在法国大蒜未被列入传统药；在荷兰大蒜制剂为膳食补充剂。 为促进草药分类、制造及管理的标准化，1989年欧盟成立了欧洲植物疗法科学合作组织(European Scientific Cooperative on Phytotherapy， 简称 ESCOP)，进行有系统的文献记录，作为各会员国的立法依据。90年代中期，欧盟委员会委托法国 AESGP(Association European ne des Specialites Pharmaceutiques Grand Public)针对欧洲草药市场进行广泛的调查，以促进草药市场制度的建立。 1995年12月20日，部长理事会(CounctlofMinisters)通知欧洲委员会检查现在欧共体内的草药制品情况，其目的是为了保护公众的健康，有利于工业发展和药品在欧共体国家内自由贸易。1996年4月23日，部长理事会向欧洲委员会提出建议，了解各成员国内非处方草药的情况。1996年4月16日欧洲议会要求欧洲委员会改善草药和顺势疗法药物的市场，组织专门的传统医药审批机构，其宗旨是既能维护公众安全又能使草药在欧盟境内自由贸易。 实际上，通过建立统一的传统草药产品立法框架，促进欧盟市场草药产品审评标准的统一，消除欧盟各成员国间传统草药自由贸易的障碍，促进欧盟传统草药市场和中小企业的发展以及促进本国的就业渠道才是本次传统草药法令起草并出台的最终目的。 2《法令》立法地位及起草过程的回顾 《法令》是EMEA委托英国药审局(MCA)根据各方面材料汇编、起草而成，欧洲议会和理事会经过协商后，决定不再将其作为单独的法令，而是将其纳入2001／83／EC法令中的第16条。2001／83／EC法令是历年来欧盟药品法令法规的一个总结性法令，它包括了欧盟人用药品法令的大部分内容，如 65／65／EEC、75／318／EEC，75／319／EEC等。 在终稿出台前，曾对产品立法范围进行了多次修改，英国的MCA于1999年起草的第一稿界定为传统医药产品(Traditional Medicinal Products)，2001年5月的第二稿修改为人用草药产品(Herbal Medicinal Products for Human Use)，第三稿和第四稿又改为人用传统草药产品(Traditional Herbal Medicinal Products for Human Use)，直至终稿的出台。纵观《法令》对产品范围的多次修改，可见对该立法态度之谨慎。 法令涉及面广，在起草阶段欧委会咨询了数十个相关组织与协会。尽管如此，2002年1月草案提交后，相关利益方的争论仍异常激烈，经过多次的讨论与修改，2004年4月欧盟部长理事会和欧洲议会最终发布和实施该法令。 3《法令》主要内容及剖析 《法令》的前一部分为解释性备忘录，对法令的背景和目的进行了评述，针对2001／83／EC法令中药品的申请途径，提出了传统应用(Traditional Use)注册的适用要求，即对于现存的无法通过现在途径获得上市许可的传统草药制品，一定年限的传统应用证据可以代替质量和安全性的证明。备忘录中也简单概述了建立药材、药材原料和混合物的目录及成立草药产品委员会的有关内容。 《法令》的后一部分为正文，包括9款26条内容，详细列出了对传统草药产品的定义、注册的适用范围、标准、申请者和注册的要求、简化注册的拒绝条件等各方面的规定。 3．1传统草药产品的注册条件及适用范围 在2001／83／EC的第l款纳入传统草药产品、草药产品、药材和药材原料的定义内容，该款实际上是在欧盟人用药品立法框架内，在法律上正式承认传统草药为药品。 正文16(a)款明确对产品简化注册的适用范围提出了3条限制要求。首先，基于自我治疗 (Self-Medication)药物的范畴进行管理，即有适合于传统草药产品的独特适应症，不需医师诊断、开方或监督治疗，并可根据作用强度和剂量进行专门管理；其次，对产品剂型进行了限制，只有口服、外用及吸入3种剂型的产品，才可以进入简化注册的范围。第三，只有达到规定的30年传统应用的产品，才具备简化注册申请条件。 新法令与原《草案》相比最大的变化就是除了传统草药产品以外，还可以包括对加有辅助活性作用的维生素和矿物质的草药产品的注册。另外，明确了传统应用的定义，即在欧盟应用30年以上，或者在欧盟应用15年以上、并在欧盟以外的国家应用 30年以上者，才能称之为传统应用。《法令》同时规定，本注册仅适用于根据2001／83／EC法令的要求不能获得市场许可的药品，而不适用于可以获得市场准入或根据以上法令可以注册的顺势疗法药品。 3．2传统草药产品的注册申请 16（c）款详列了注册申请所需提供的资料和要求，这也是该《法令》最为核心的内容。第l条首先列出了根据2001／83／EC第8条的有关规定，进行注册申请所需提交的各类药学试验结果、产品特性概要、第三国注册证明、具备30年传统应用的文献证据和专家报告等申报材料，以及应主管当局的要求(如果需要的话)，应该提交的关于产品安全性的文献综述和专家报告等。第2条则明确提出了活性成分相同但辅料不同的传统草药产品进行相似注册申请的情况，即如果申请的药物与已上市的药物具有相同的活性成分，相同或相似的治疗目的、疗效、给药途径，应成员国的要求，则该药品可直接转至草药产品委员会进行评估，草药产品委员会将最终决定该药品是否获得注册许可，这一点在原欧共体65／65／EEC法令中的第4款也有所提及。 第3条和第4条着重强调了30年传统应用的问题，对于已经具备30年应用，但在欧共体应用不足 30年的传统草药，同样可以进行简化注册，具体申请由草药产品委员会进行评估，并将有关意见提交欧盟委员会，委员会在考虑欧共体讨论的基础上，结合委员会的有关意见，决定是否批准该传统草药的注册申请。 3．3注册申请的拒绝条件 16(e)款提出了申请注册的拒绝条件，即对于用作处方药或者适应症不符合以上要求的药品，或者其安全性和质量得不到保障、传统应用资料不充分、虽长期应用但其药理作用和疗效不够确切的药品，都有可能被拒绝注册申请，而对于根据 2001／83／EC法令可以获得注册的传统草药产品，也在拒绝的范围之内。 3．4药材、药材原料及混合物目录的建立第 16(f)款提出应该建立一个药材、药材原料及混合物目录的要求，该目录包括药材名称、适应症、规格和剂量、服用以及其它有关药材安全使用的信息；如果传统应用注册产品覆盖目录内容，就可以提供简化的注册申请材料；同时，如果目录中提及的药材、药材原料及混合物被撤销，一般情况下含有该物质的草药产品将被撤回，除非按照第16c(1)条的要求，在3个月内提交相关的细节和文件。 如果该传统草药被列入该目录，那么就可不必提供在其它成员国或第三国的注册证明，不用提供在欧盟境内应用30年的专题参考文献和专家证据，也不需要提供安全资料的参考文献及专家报告。 3．5产品标签及说明书的要求 产品标签、包装、广告及说明书应包括以下方面的内容：“产品是传统应用的用于指定适应症的草药产品，其安全性和功效仅依赖于长期的确切应用“；“在使用药品过程中，如若症状持续，或出现说明书中未提及的副作用，使用者应当向医生或称职的开业医生咨询“。这一条是与原《草案》最大的不同，说明《法令》仍不认可传统草药的安全性及疗效数据来源于相关科学证据，而仅仅来源于一定期限的传统应用，更说明了对传统草药使用的顾虑。 3．6草药产品委员会的成立及职能第16h款详细提出了建立草药产品委员会 (Committee for Herbal Medicinal Products，CHMP)的要求。草药产品委员会的成立对欧共体药审委 (EMEA)来说，是一个非常积极的变化，在该委员会成立以前，人用药品的评审工作主要由人用药品委员会承担，新成立的草药产品委员会将取代原人用药品委员会承担传统草药评审的部分职能，也是欧盟官方首次成立的针对传统草药进行专门管理的部门。 该委员会还负责欧共体草药专册和药材、药材原料及混合物目录建立的工作，对于有科学委员会专论的传统草药产品，所有的申请者都可作为简化注册的主要依据，而不必再提供详细的情况和材料。同时，对于那些已经具备传统应用30年以上，但在欧盟境内应用少于15年的草药产品，可转至该委员会进行评估，由该委员会提出是否给予该产品注册许可的意见，该意见将决定草药产品能否最终获得注册许可。 3．7执行期限的要求该法令提出了7年的过渡期，2004年4月30日即从立法颁布之日起到2005年10月30日的18个月内，各成员国必须相应调整各国的法律以与该法令的内容一致。2004年5月至2011年4月的7年内，对于符合该法令要求的己上市的传统草药产品，可以按现行方式销售，但必须在该期限内完成此类产品的注册管理和归类工作。 4欧盟传统草药法令对欧盟及其它国家的影响 4．1欧洲传统草药市场现状欧洲有数百年使用传统草药的历史，在世界传统草药市场上举足轻重。1999年，全球传统草药的销售额达194亿美元。欧洲、北美、亚洲、日本等各主要市场所占比例分别为34．5％、21％、26％、11．3％。在欧洲近70亿美元的消费市场中，以德、法两国为最主要消费国。 欧洲使用的药用植物近3 000种，但欧洲本身只能提供2／3，其余依靠进口。2000年，欧盟进口的传统草药原料为11．7万吨，总值3．06亿美元。主要进口国为德、法、意、英、西。在欧盟市场上销售的传统草药原料为1．87亿美元，其中我国为2200万美元，居第四位。 4．2传统草药最新立法带来的影响 从这一次《法令》的出台来看，它将并入 2001／83／EC关于人用药品综合性法令第16款的内容，正如《法令》所提及的，它的目的在于通过促进传统草药的统一管理，消除市场障碍，促进自由流通，并最终促进欧洲传统草药产业的发展以及解决本国的就业问题。至于对欧盟的植物药产业最终会产生怎样的影响，欧盟委员会曾就此进行详细评估，并出台了有关评估性文件，立法生效后，结果如何仍有待进一步评估。 这一立法是继2000年8月美国《传统草药工业指南》(草案)颁布以后，发达国家出台的最为重要的一部传统草药法规。它对其它各国药政部门的影响是显而易见的。南非卫生部2002年即明确提出本国传统草药法规将参考欧盟新近出台的传统草药管理的有关内容来制订，加拿大2003年颁布的天然保健品法规也吸收借鉴了该法令的许多内容，如成立专门的评估委员会、考虑传统应用年限、证据标准的确立等。该法令也会促使美国FDA重新审视并考虑传统草药管理的方向。 5对中药进入欧盟市场的影响 中医药进入欧洲已有300多年的历史。近年来，由于国际文化交流的不断加强，中医药在欧洲的发展较快，中药及其制品已遍布欧洲各国。欧洲是我国中药出口的主要地区之一，尽管受到“马兜铃酸事件“等的影响，2003年我国中药对欧出口仍达到0．927亿美元，同比增长12．58％，其中德国、法国、英国和意大利是最主要的中药进口国。 多年来，我国中草药产品一直未在欧盟市场获得药品的合法身份，而只能以食品和医药原料的名义进入欧盟市场。由于无法解决身份问题，一方面，中药在市场上因种种“合理的”歧视而屡遭禁扣；另一方面，在西方民众对中药药性、配伍使用等理论不甚了解的情况下，极易导致由于误服误用引起各种严重的安全性问题。 此次立法对中药进入欧盟有重要影响，从积极的方面来讲，首先，从立法上承认符合条件的中药可进入欧洲药品市场，增加了中药以药品身份进入欧洲的可能性。其次，如果中药在欧盟市场获得药品“身份”，其农药残留、重金属含量等检验检疫标准，相对食品而言要宽松一些，有效降低了技术壁垒。第三，如果一种中药能成功注册成为“传统传统草药“，将有资格进入欧盟各国的医疗保险体系。由此带来的商机，要比作为食品和医药原料等大得多。第四，如果欧盟承认中药，将对美国等其它尚未承认中药药品“身份”的国家产生示范效应，有利于今后有效降低中药出口所遭遇的政策壁垒。 实际上，欧盟放宽对传统草药的限制，并不是专门为了接纳中药，中药要想以简化注册形式进入欧盟市场，从对《法令》的理解以及国内中药产业面临的现状来考虑，依然有以下几个障碍。 5．1传统草药定义和成分的限制 《法令》中仅提及草药产品、草药和草药制剂，允许增加维生素和矿物质等辅助活性成分的传统草药申报。因为法令中没有提及应用于传统中药的矿物药和(或)动物药的混合产品纳入产品的简化注册范围。这对于多数含有矿物药和动物药的中药产品仍是一个很大的问题。 5．2传统应用及证据的限制 法令中规定具有30年以上应用历史(包括在欧盟范围内应用15年，在其它国家应用30年以上)的传统草药才具备申报的条件，该规定明显缺乏合理性。它阻碍了不足30年应用历史的现代中药产品的简化注册申报，实际上，现代中药产品多来源于古方验方，其安全性和疗效已经数千年的应用验证。现代技术的采用更使产品具有“三效、三小、五方便“的现代医药品特征。但由于目前尚不具备根据2001／83／EC法令，提供充足的安全、有效及质量的数据进行常规注册的条件，实际上限制了这一部分中药产品以简化注册途径进入欧盟市场。 在传统应用证据的界定上， 《法令》中虽然明确提出可将欧洲药典(也可参考各成员国药典)、专家报告、已出版的科学文献等作为传统申请注册的主要证据，欧EMEA的草药工作组也在2004年 3月出台了一个针对草药的科学证据性文件，列出了哪些数据可以作为传统应用的可靠证据。 从上述文件看，中药的哪些在用信息可以作为推断30年应用历史的可靠证据，依然存在困难。首先，它并不认可中国的药典，而只有列入欧洲或成员国药典的传统草药才在考虑之内。其次，由于国外缺乏对中药临床研究使用的足够关注，很难提供权威的专家报告。科学文献证据方面，传统中药由于现代药学等研究的严重不足，很难拿出国际医药学界公认的、有说服力的科学文献数据。再有就是草药专册的问题， 《法令》中只提及欧盟的草药专册，而没有提到如何处理ESCOP及WHO的草药专册问题，因此，难以知晓草药产品委员会制订的专册内容会有多少与中药有关。最后，生产商、销售商及海关提供的单据和记录是否可以作为证据得到欧盟委员会的认可，仍有待商榷。 5．3传统草药目录的限制 根据第16(f)款提出的建立传统草药目录的要求，目录的制订对中草药来说也有一定的影响。首先，鉴于制订该法令的目的，目录内容肯定会优先考虑欧盟范围内传统应用的草药，能列入目录的中草药不会很多。从欧盟各国对传统草药的认可程度而言，一般不接受四种生药以上的复方制剂以药品身份在欧盟市场销售。中药制剂多为十几种、几十种以上的大复方，根本不具备注册的条件。即使是四种以下的中药制剂，根据《法令》的要求，只有这四种组方全部列入了传统草药目录，申报难度才会大幅度降低。 5．4所需提交的其它申报资料根据《法令》第16©的要求，中药进行简化注册，需递交药学试验结果、产品特性概要等申报资料，如果主管当局要求，还应提交产品的安全性资料。根据全欧洲中医药学会祝国光教授对此项规定内容的评价，中药产品要归入传统药，则必须按 65／65／EEC第10条的要求，完成药理、毒理及临床试验，这样的规定对国内的中药企业来说，无疑是不能接受的负担。而且，针对红枣、山楂等既可以作食品又可以作药品的中药，如果也进行一系列的试验，似乎大可不必。 6结论 在该法令颁布前，根据欧共体65／65／EEC第4款的要求，中药要想以药品的身份进入欧盟市场，一种途径是“全套文本申请”(Full Documentation Registration)，即必须按照西药的申报标准，完成产品的理化、生物或微生物、药理、毒理和临床试验等，从而提供其产品达到质量、安全性和有效性的证据。 此外，还可根据65／65／EEC 4．8(a)ii款的要求，以“文献申请”．(bibliographic documentationRegistration)的途径进入欧洲市场。如果能从已出版的科学文献提供详尽的参考文献，并符合 75／318／EEC第1款第2段，阐述该药品的单一成分或多个成分已在临床医疗中应用，并证明该药品具有确切的疗效和可接受的安全性水平，就可以不必提供临床前或临床研究结果。该款表明在学术界公开发表的文献作为药品申请材料的可能。 长期以来，由于东西方医学体系的差异、中药的基础和临床研究不足等原因，多缺乏西方国家所要求和认可的药理、毒理及临床学试验，更缺乏国际医药学界所认可的权威科学文献。针对欧盟药审机构多以西药的标准来要求中药，而不考虑中药特点的做法，不但是一种政策性壁垒的充分体现，也使得迄今为止，没有一种中药能正式作为药品进入欧盟销售。该项法令的出台，无疑为中药等传统药物开辟了一条新的途径，即“简化注册”途径(又称“传统应用注册”途径)，为中药有希望突破西方国家严苛复杂的法律和技术标准体系，最终以药品身份进入欧盟医药市场带来新的曙光，这也正是我们长期以来一直重视国际药法研究的主要目的。

(如果您认为转载内容侵犯了您的权益，请及时联系我们，本网站将在收到信息核实后24小时内删除相关内容。)